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利用糖芯片破解癌症之谜

2015.4.22

  糖芯片由少量多种类的天然或合成的低聚糖组成,研究人员利用这种芯片能识别结合在糖上的蛋白,细胞和微生物。由于芯片制作只需要极少量的糖分子,因此这种技术得以首次能进行蛋白糖亲和性的广泛筛选。

  目前有十几个实验室构建自己的糖芯片,随着更多的糖分子被分离和合成出来,这些芯片将会不断完善。目前制造生产最大及最多糖芯片的是一个国际性的研究协会:功能糖组学协会(Consortium for Functional Glycomics,CFG),以及英国伦敦帝国学院的糖科学实验室,其它一些实验室则主要是针对自己的实验项目进行小规模的制作。

  在过去十年里,美国国家癌症研究所的Jeffrey Gildersleeve研究组研发出了一种包含503个天然糖蛋白,合成糖蛋白以及相应对照的糖芯片,他们在这些合成的“新”糖蛋白表面放置了不同排列组合和密度的糖分子,从而用于分析糖分子对蛋白结合的影响。

  芯片优点:Gildersleeve研发的这种糖芯片能用于筛选癌症患者的大量血清,并且通过蛋白表面多种组合和密度的分析,也可以深入了解多价结合的具体内容,解析哪种组成的糖分子会与哪种蛋白结合,以便在研究中进行复制。

  “我们希望能识别出血清中抗体亚群,这与癌症治疗密切相关,”他解释道,这些抗体的亚群目前只能通过其结合的糖进行区分。

  Gildersleeve研究组近年来备受关注,其中的一个主要原因就在于他们成功的区分了前列腺癌患者体内的抗体,这将有助于预测并分析患者对III期癌症疫苗 PROSTVAC-VF 的治疗疗效。

  “大多数癌症治疗——尤其是癌症疫苗和其它癌症免疫疗法的主要挑战,就在于这些方法只对部分患者有效,而大多数患者无法从中获益,”Gildersleeve说,如果能发现预测患者治疗过程中的疗效,那么就能帮助临床医师们寻找最佳方案。

  利用这种芯片,研究人员在患者进行II期临床疫苗试验前,就对他们的血清进行了分析,结果发现那些体内与一种血型A抗原结合的免疫球蛋白量增多的患者,其存活率比平均值要高(Clin Cancer Res, 19:1290-99, 2013)。此外,研究人员还发现接种疫苗的患者,其体内对Forssman抗原的抗体也会增多,他们指出用血液测试评估的这种早期免疫应答与接受疫苗治疗的前列腺癌病人的长期存活有相关性,这指出可能存在一种生物标记,用于评估这种疫苗的效果,并且提示抗聚糖免疫应答可能对于评估其他抗癌疫苗具有重要意义(Humoral response to a viral glycan correlates with survival on PROSTVAC-VF)。

  如何获取:Gildersleeve实验室愿意帮助其他研究人员利用他们的芯片进行研究,他们感兴趣的是癌症或艾滋病相关的工作。

  远古免疫力

  虽然大多数的糖芯片主要聚焦与哺乳动物的糖分子,但是一些研究人员也尝试分析了一些微生物中的糖。去年来自Scripps研究院的Cummings和Jim Paulson研发出了一种包含大约350个微生物糖分子的芯片,这些糖来自不同的物种。

  芯片优点:CFG大约在十年前开始构建微生物糖芯片(microbial glycan microarray,MGM),但是之后由于其资助单位:NIGMS决定停止资助后就没有再进行这一项目了。

  不过Paulson和他的同事近年来又重启了这项研究,并在2014年推出了一个新的改进版本(Nat Chem Biol 10:470-76),他们借助于一种载玻片,其上面涂有来自于细菌(这些细菌很多发现于肠内)的300多种不同多糖(在细胞表面发现的糖类),发现了一个蛋白质家族:半乳凝素(galectins),它们能识别并杀死那些糖涂层非常类似于我们自身细胞的细菌。

  为了避免自身免疫的攻击,我们的身体通常不会产生对抗我们自身细胞上分子的抗体。因此,这就给我们的免疫防御留下了可被细菌利用的不足之处。研究人员发现,这些不足之处有一些是通过半乳凝素弥补的。这一发现扩充了2010年发表于《Nature Medicine》的一项最初发现,描述了可识别并杀死表达人类血型B抗原的细菌的半乳凝素。

  这种芯片只需微量血液(只是几滴)就能识别人类抗微生物多糖抗体的发育和年龄特异性差异,研究人员认为这种糖芯片能替代以前的技术。

  如何获取:这种芯片可以通过CFG付费获得。

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