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神经发育：解锁大脑

2012.7.22

　　成长于纽约市郊外的Takao Hensch从他老爸口中学会了德语，从老妈口中学会了日语，从生活中学会了英语。“我感到非常奇怪，”他说，“为什么在孩提时期学语言如此之易，而成人之后学起来又是如此之难?”

　　现在，作为麻省波士顿儿童医院的神经科学家，Hensch在这一问题的研究前沿，他们正努力从分子水平上回答这个问题。语言习得是在大脑处于“敏感”和“关键”时期的时候，此时期中，与此相关的神经通路根据实际生活经验进行塑形和发生改变，语言学习也是在大脑进行“塑形”处理和学习的众多过程之一。在“关键期”中，孩子们能迅速发展辨别面部特征的功能，以及语言识别和对物体定位。但在此后的数月到数年中，学习“窗口”都逐个关闭了，这使得在后来在现实中学习其它新东西变得更加困难，尽管人们仍然是可以学习新的知识。

　　但是，现代科学研究的结果告诉我们，针对成人学习或大脑“塑形”的情况，或许还能有所改变。Hensch和其他研究人员在这一目前看来甚为渺小、但是正迅猛发展的学科中发现，那些关闭的“窗户”是可能被重新撬开的。“我们首先发现，并开始弄清楚关键期的生物学基础了。”Hensch说。此研究结果提示人们，应该如何去治疗各种神经系统疾病，包括那些过去认为所不能治疗的情况，如成人弱视——眼睛获取的信息不能被大脑正常处理;甚至缄默症也可能获得某种治疗方法。这一工作成果甚至能使人们制造出“控制大脑记忆药”，以帮助人们学习或清除记忆中那些痛苦的创伤。

　　“Takao的研究结果表明，即使你在关键期没有好好学习，你仍然有机会回到那个时期的学习状态中去。”波士顿儿童医院的神经科学家Charles Nelson说。Charles Nelson研究的课题是罗马尼亚孤儿的早期社会交往剥夺对发育的影响，“如果能在后来对早期错失的学习时间能进行干预或给予补偿，那真是不得了。”

　　奥地利生物学家Konrad Lorenz是最早令发育中存在“关键期”这一理论广为人知的，他在动物行为学方面的开创性工作使其荣获1973年的诺贝尔奖。在1930 年，Lorenz就在实验中表明，假如他在小鹅孵化后几个小时内就作为其母亲对其照看，小鹅就会在其完全成长前，把他一直作为母亲。他称此过程为“母本铭记”。

　　中心法则，抑制

　　最早探究大脑发育关键期神经基础的科学家是David Hubel和Torsten Wiesel，他们是波士顿哈佛大学医学院的神经生理学家，早在二十世纪六十年代起，他们就开始了针对视觉系统的研究工作。首先，他们发现，在成人的大脑，视觉皮层的许多细胞仅仅对一只眼睛的视觉信号有反应。然后，他们做实验：把小猫的一只眼睛缝上，令其保持闭眼状态。他们发现，那些个正常时仅仅感知闭着的那只眼睛的神经，现在能接收到另外那个睁开的眼睛的信号，并活跃起来，发放电信号冲动，这最终导致弱视。而若将成年猫的眼睛缝合起来，则什么也不会发生。这说明，视觉皮层的细胞，在出生后数月这个发育的关键时期，已经调制完成。

　　Hubel和Wiesel当时没有在分子水平上分析这种调制过程的工具。他们因这一发现，荣获了1981年的诺贝尔奖。他们的这一发现也激励了八十年代的Hensch，使他在大学时期放弃了原来的计算机科学和人工智能，转向了神经生物学。“Hubel和Wiesel的工作使我意识到，有关大脑的生物学知识，人们所知甚少。”他说。

　　Hensch在加州大学旧金山分校Michael Stryker的神经科学实验室中开始了他的博士研究工作，在此他获得了更多的知识。和此领域的许多其它研究人员一样，Stryker的研究小组是以研究 “关键期”视觉系统作为此期的研究模型，并且对此时期的研究方法和结果发表过一系列文章。

　　多年以来，研究人员认为大脑的“可塑性”，或者其在关键期的学习能力，是由兴奋性神经元对其邻近关联的神经元放电所产生的。但是Stryker的研究结果表明，有些抑制性中间神经元也起着作用，它们削弱了邻近细胞的活动。Stryker的研究组发现，在小猫，在关键期增加抑制性活动的药物，使得视觉皮层能抵抗Hubel和Wiesel的“诡计”实验：在视觉皮层的神经元中，对于闭着的眼睛，而不是睁开的眼睛，许多神经元有活跃性放电。

　　在日本的Wako，RIKEN脑科学实验室，Hensch和Michela Fagiolini及其同事们一起合作，继续他在这方面的研究。他们研究基因工程小鼠在关键期，其GABA(伽玛氨基丁酸)水平有轻微的下降，GABA是一种抑制性神经递质。

　　这种神经递质水平下降的效果远远超过了Hensch或Stryker的想象：对照组的小鼠眼睛闭着经过了典型的关键期，并形成了弱视;而GABA缺乏的小鼠没有形成弱视，甚至根本没有经历关键期。Hensch和他的同事能以注射苯二氮卓(Benzodiazepine)，一种增强GABA抑制效果的药物，来恢复小鼠在经历这个过程的可塑性。

　　该研究报告作者得出结论：抑制，是一种启动视觉关键期的潜在力量。“目前，这些设想是与本能拮抗的，”Hensch说，“我们颠倒了这种中心法则，把它弄了个底朝天。”

　　聪明的机制

　　自此，研究人员开始明白了此种力量的效果。在2008年，Hensch和法国巴黎大学的神经科学家Alain Prochiantz发现，当小鼠在出生后第一次睁开他们的眼睛时，一种称为OTX2的蛋白质从视网膜通过视神经转运到了视觉皮层——这在细胞水平上可是个马拉松式的长跑。

　　在视觉皮层，OTX2的积累激活了一系列活动，导致PV中间神经元(这是一种含有小清蛋白的抑制性细胞)成熟，并启动视觉的关键期。但是这种转运仅仅发生在接收到视觉刺激之后;在黑暗中饲养的小鼠，OTX2没有到达视觉皮层，小鼠也不产生关键期。“我认为这是大自然的一种颇为聪明的机制，”Hensch说，“因为直到外周器官功能正常并且有信号传入后，大脑才需要开始“塑形”。”

　　但目前仍然不清楚这种PV中间神经元是如何启动关键期的。Stryker和Arturo Alvarez-Buylla研究小组，以及SunilGandhi(也在加州大学旧金山分校)发现了一个重要线索。他们把本应该发育成小鼠大脑中间神经元的那些胚胎细胞进行了移植，Alvarez-Buylla说，在实验中，他们发现小鼠的发育有二次关键期。一次是典型的关键期，引发小鼠自己的中间神经元，然后再来一次关键期，是由那些移植到中间神经元开始成熟时所引发。

　　Stryker说，那些移植细胞“按下了系统‘复位’键”。在成人的大脑皮层，信息在成熟的中间神经元所创造好的神经通路中传递，这个过程抑制了一下细胞，也有一些没有受到抑制。但是在移植实验中，成熟的中间神经元与许多与已经发育的旧细胞产生弱联系，以同等强度抑制所有的细胞，将大脑既往确定的神经通路重新再来一遍。

　　只有在那些新的细胞成熟后，他们的才能保持其纯粹和强有力的联系，最终形成新的永久性神经通路。这些发现提示，与PV突触增生以及其后联系纯化一样，关键期所有的细胞联络都具有同样的机制。

　　Hensch和其他研究人员已经发现在PV中间神经元成熟后，关键期并没有开始逐渐消失。反之，关键期的终止是在大脑开始对其可塑性刹车之后，这可能是大脑为保护其新生成的神经通路免被更多的输入信号所干扰破坏的一种机制。

　　Hensch把这种“刹车”分为二类：结构性的和功能性的。前者包括大脑的组织结构如“围神经元网络(PNN)”，这是一种在关键期终末时出现的与 PV中间神经元相关联的复杂的大分子，它似乎能限制神经通路改变。将成年大鼠的PNN用化学药物破坏后，大鼠会变得更容易再次形成新的神经通路。

　　功能性刹车则是由某些化学物质起作用的，如Lynx1，这是一种由Hensch及其同事分离确定的分子，这种分子通过阻碍神经递质(乙酰胆碱)的效应，改变了皮层的抑制和兴奋平衡。小鼠的实验表明，在关键期终末阶段，Lynx1的成分增加。在成年小鼠的脑组织中，如果去除此成分，会如同PNN的退化，能恢复其神经的可塑性。

　　Hensch说，功能性刹车是相对容易解除的，这一点特别有意义。这方面的一个例子就是加州大学伯克利分校的Roger Li和Dennis Levi对于弱视成年人进行的有关行为学的治疗研究。

　　当病人患有白内障，或在婴幼儿时期双眼视觉中，有一侧眼睛视觉出现障碍，这都可导致弱视，从而使这些人没有三维立体视觉。在发育的关键期过后，一般认为这种情况是无法治疗的。但是Li和Levi把那些患弱视的人正常眼睛遮盖住，用弱视的眼睛玩40-80小时的视频游戏，结果是，这些人的视力确有实质上的好转。Li说，在他治疗的病人中，有一个天生只有单眼视觉，从未体验过立体世界的病例，“突然间，她发现自己能看到这个世界的立体形象，立刻就激动得落下了眼泪。”

　　Hensch认为，玩视频游戏使得大脑的“功能刹车”获得了释放。他说，玩游戏时高度的注意力集中，增加了乙酰胆碱的活性，出现这种神经递质活性的峰值，能拮抗Lynx1的阻滞效果。

　　机会的窗口

　　研究人员开始就重开关键期的药物进行试验。Hensch和波士顿儿童医院的眼科医生David Hunter，在今年五月间，获得了一种增加弱视病人大脑乙酰胆碱药物的一期临床试验许可。

　　2010年发表的由加州大学伯克利分校的神经科学家Michael Silver类似的研究，发现当视力正常的人接受增加乙酰胆碱水平的药物后，其视敏度要比那些服用安慰剂的人增加许多。意大利，比萨的另一个由 Lamberto Maffei领导的研究组，已经开始用SSIR对弱视患者进行二期临床试验了。SSIR(选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂selective serotonin re-uptake inhibitors)原本是用于治疗抑郁症的一类药物。

　　根据这些研究，人们很容易地联想到，是否有一种药物能帮助那些重症脑外伤患者康复，例如，令人能更容易学习一种新的语言，或忘却那些糟糕的记忆。 Hensch说，释放大脑可塑性的刹车，甚至对那些更复杂的临床情况能有所帮助，如缄默症。他指出缄默症的儿童是由于多重感受同时输入(例如：看着人们的面部表情同时听他们说话)，而孩子在处理这些信息时出现问题。这些信息，需要在关键期中，由每个按照顺序发育的特定的神经，所产生的感受信息进行整合。 “我认为缄默症就是一个很典型的实例，它说明了在‘关键期’中各种不同的感受信息整合错误。”根据这些实验证据的结果，他阐述了这种观点。

　　然而，针对那些复杂的精神病学情况，如缄默症，探究其在神经元基础层面上的实验证据现在尚不完善。Hensch说，假如能进行那些能确定某些发育异常的危险因素的实验研究，医生们就能够对那些处于关键期的病人进行生物学治疗(假如他们同意的话)，利用大脑的可塑性，使得其发育走上正轨。

　　但是，该领域的人们都认为，也不能随意对大脑的关键期进行干预。“当你重新打开关键期，也不排除这可能会发生错误的整合后果。”哈佛大学医学院的神经病学专家Alvaro Pascual-Lenon说。他指出，弱视这类情况的之所以发生，就是因为在患者自己发育的“关键期”有错误的感觉输入。

　　而结构上的“刹车”则比功能“刹车”更难以控制。例如，在2009年，研究人员发现，用化学药物破坏了小鼠的PNN后，，它更容易消除其过去恐惧的记忆，这看来似乎是对创伤后综合征的一种可能的治疗手段。但是，对人类进行这样的治疗，也可能会导致更为严重的脑损伤，这真的会利大于弊吗?Hensch 说，毕竟，大脑关闭关键期的机制是非常复杂的，这还需要大量深入的研究工作，“这让我们认识到，大家进行这些研究的意义。”

　　Stryker对此也进一步警告说，“我认为在成人的生活中复制关键期是种浪漫的想法，但希望不会因此发生什么灾难性后果。”

生物学科学家神经科学

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