对于细胞凋亡的研究可以追溯到150年前,但直到1984年,细胞凋亡途径中的一种重要蛋白Bcl-2蛋白家族被发现,这个领域才迎来研发热情的真正爆发。如今,每年有关细胞凋亡或程序性死亡的文章和相关出版物有20,000份,而Bcl-2蛋白家族是其中最重要和经久不衰的靶点之一。

  Bcl-2蛋白家族在肿瘤的发生及转移中起关键作用。依据结构、功能不同,Bcl-2家族蛋白可分为三类:抑制细胞凋亡蛋白,包括Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL等;促进细胞凋亡蛋白,包括Bak、Bax等;还有一类为仅含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白,如Bad、Puma等。Bcl-2和Bak蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡,决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达,Bcl-2蛋白抑制剂可以选择性地发挥抗肿瘤作用。

  发现32年以来,针对Bcl-2蛋白的研究众多,重要性也毋庸置疑,但是针对该靶点的药物开发却始终困难重重。首个上市的药物Venetoclax的开发即历经20年,从化合物设计、筛选直到临床试验,不断地“升级打怪”,不断地克服障碍,不断地推倒重来,其面对的困难是整个领域的共性难题,其经历的波折几乎代表了整个领域的沉浮。