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PNAS:解开1918年流感大流行的奥秘

2014.4.30

  由美国亚利桑那大学Michael Worobey带领的一项研究,对过去一个世纪里世界上两个最重要的生物医学谜团——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕见的严重程度——提供了最确切的答案。1918年流感大流行曾经造成全世界约10亿人感染,约5000万人死亡。

  Worobey的这一研究结果,刊登在2014年4月28日的《PNAS》杂志,不仅阐明了灾难性的1918大流行,而且还指出,人们在儿童期间接触的流感病毒类型,可以预测他们对将来菌株的易感性如何,这可以给疫苗接种策略、流行病预防和准备提供信息。

  亚利桑那大学生态学和进化生物学系教授Worobey指出:“自1918年流感大流行以来,它一直是一个谜,病毒来自哪里?为什么它如此严重?特别 是,为什么它会杀死青壮年期的年轻人?这一直都是一个巨大的问题,这场灾难的原因是什么,我们是否应该预测相同的事情发生在明天。”

  Worobey及同事开发了一种空前精确的分子时钟方法,并用其来重建1918年大流行H1N1甲 型流感病毒(IAV)、典型的猪流感病毒H1N1、疫情后期1918年到1957年间的季节性H1N1病毒谱系的起源。令人惊讶的是,他们没有发现 1918病毒起源假说(该假说直接跃至鸟类)的任何证据,也没有涉及现有人类和猪流感病毒株之间的基因交换。相反,研究结果表明,1918年大流行病毒起 源于1918年前不久,当时一个人类H1病毒(推断出现在1907年之前)获得了鸟类N1神经氨酸苷酶和内部蛋白质基因。研究人员发现,由此产生的大流行 病毒直接跳到了猪,但是在约1922年在人类中很可能被一个带有抗原性不同的H1的重组取代。

  Worobey称:“这听起来像一个最普通的小细节,但是它可能就是那块缺少的拼图。一旦你有了这条线索,自1918年以来出现的许多其他线索就逐渐被理解。”

  如果这些人已经接触H1病毒,这就可以解释与那些29岁以下死亡的人相比,为什么在1918年他们经历了低得多的死亡率。

  IAV通常会杀死婴儿和老年人,但是大流感病毒却造成了20到40岁人群的广泛死亡率,主要是继发性细菌感染,尤其是肺炎。作者认为,这可能是因为出生于1880到1900年间的许多年轻人,在其童年期间接触了一种不同的H3N8病毒,这种病毒具有区别于H1N1病毒两种主要抗原蛋白的表面蛋白,其可能在1889年到1900年之间流传。

  诸多证据表明,这一个群体在1918年可能特别易受严重疾病的影响,而大多数早于或晚于1800年到1900年之间出生的人,由于在儿童期间接触N1和/或H1相关抗原,因此拥有对1918年的H1N1流感病毒的部分防护能力。

  作者推测,长期的保护,例如,1918年在老年人中却具有令人困惑的较低死亡率,他们可能在儿童时期接触了H1N1样病毒,可能是病毒HA蛋白相对缓慢进化区域的免疫应答介导了这种低死亡率。

  Worobey解释说:“想象一个镶嵌着棒棒糖的足球。棒棒糖的糖部分就是HA蛋白的球状部分,这是目前流感病毒最有效的部分,我们的免疫系统能够 针对它们产生抗体。如果抗体覆盖所有的棒棒糖头部,病毒就无法感染我们。”代表棒棒糖茎干部分的蛋白质部分,较少暴露于免疫系统的响应。

  Worobey说:“结合HA茎干的抗体不可能完全预防感染,但是它们足以防止病毒尽可能多的繁殖,从而保护你免受严重疾病和死亡。”

  “但是如果一个人携带直接针对H3蛋白的抗体,他在面临镶嵌H1蛋白质的流感病毒时将表现良好。我们认为,是这种错配导致了1918年大流行期间恰巧处于20几岁年龄的人群中发生的高死亡率。”

  作者认为,模拟儿童初期接触不同流感病毒变种所带来的保护能力的免疫策略,可能大大减少由于季节性和新型IAV病毒株所导致的死亡率。

  Worobey称,这一新观点并不仅仅适用于1918大流行,也可能解释季节性流感死亡率的模式,以及高致病性禽来源H5N1的神秘死亡率模式。 H5N1在年轻人中引起较高的死亡率,H7N9在老年人引起较高的死亡率。在这两种情况下,较易受影响的年龄组群在最初(如儿童期)接触了带有错配HA的 病毒,并遭受与1918年面临错配病毒的年轻人一样的严重后果。

  Worobey指出:“我们的研究需要各种过去很难解释的观察结果,将它们放到一条逻辑链中,能够解释过去200年的许多流感死亡率模式。我们现在 需要做的是,尝试验证这些假说,确定其中的确切机制,然后直接运用这些知识,更好地阻止人们死于季节性流感和未来的大流行病毒株。”

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