Cell发现全新的遗传机制
密歇根大学和加州大学的研究人员在Cell杂志上发表文章，阐明了一个影响好几代人的神秘遗传机制。这些家族的成员一直受到先天眼疾的困扰，但却没人明白其遗传学基础。
研究人员通过测序发现了蛋白RBP4上的突变，该蛋白负责运输视黄醇（一种维生素A），为眼睛发育提供基本的营养。研究显示，这种突变造成了功能上的“双重打击”。首先，突变蛋白不能将视黄醇送到发育中的胚胎。更糟糕的是，它们还阻断了细胞表面的受体（STRA6），让其他蛋白也无法输送营养。RBP4突变由此引发了严重的视黄醇缺乏和出生缺陷。
“突变蛋白并没有失活，而是发生了功能改变，”文章的资深作者，加州大学的Tom Glaser教授说。“它们不能结合视黄醇，但却占据了受体。突变蛋白与受体的结合比未突变蛋白强四十倍，它们就像守门员一样阻止视黄醇到达受体。”
这项研究起因于密歇根大学Christine Nelson教授的两个患者，这两个患者患有相似的眼疾而且是亲戚关系。研究人员从这个家族的长辈那里获得了一份宝贵的家谱，其中记录了祖辈们的眼睛缺陷。随后他们通过家谱、旧照片和遗传学数据，揭示了一种全新的遗传机制。
RBP4蛋白是肝脏分泌的，对眼睛正常发育非常关键。这是因为视黄醇不溶于水，需要结合RBP4才能从血液到达STRA6受体。这一过程在子宫内更为复杂，因为母体营养需要通过胎盘传递给胎儿。
这项研究中最大的家族，已经有五代人受到眼疾困扰。虽然突变基因是显性的，但它只有通过母亲传递时才会导致严重问题。从父亲那里遗传到突变基因的孩子，只表现出轻微的症状。研究人员发现，这是一种独特的母系遗传。
“视黄醇需要从母亲肝脏传递到胎盘，再从胎盘传递到胎儿。当突变基因遗传自母亲的时候，这两个过程都存在问题，”Glaser说。“当突变基因遗传自父亲时，只有一个过程存在缺陷，胎儿还能得到足够的维生素A来避免出生缺陷。”
“看起来只需要调整环境条件，就能够改变整个结局，”Nelson说。“尽管还需要进一步的临床研究，但我们认为只需要简单治疗就可以避免孩子失明。”携带这种突变的女性可以考虑在怀孕期间补充维生素A，而且最好在怀孕前就采取措施。因为怀孕头两个月眼睛发育就已经开始，在这段最佳治疗时期女性可能还不知道自己已经怀孕了。
研究人员指出，补充维生素A涉及的通路与RBP4无关，输送的是另一种形式的维生素A——视黄酯。“我们应当感谢大自然创造了这个平行通路，因为维生素A对胚胎发育实在太重要了，”文章的第一作者Christopher Chou博士说。
