Cell Reports报道一种切断DNA重要酶的新机制
来自约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一种关键酶为何会过度剪切DNA的作用机制，由于这种剪切对于特殊免疫系统蛋白具有重要意义，因此这一发现也将有助于解释这种酶的突变形式为何会引发免疫缺陷和癌症。
这一研究成果公布在12月24日的Cell Reports 杂志上。
免疫系统依赖于形成特殊的蛋白质（抗体）来自识别和固定外来入侵者，如病毒和细菌。由于储存每种蛋白的蓝本需要大量的DNA，因此我们的机体选择了将这些序列片段打乱，混合来构建匹配大约能生成300兆种可能性的序列。这种混合匹配的过程，就称为重组recombination，而这种重组就要用到一种称为RAG的酶来切断DNA。
正常免疫细胞中RAG蛋白重排，帮助基因组产生抗体多样性，这种酶能利用一段独特的DNA碱基序列来作为标记，将它们引导到抗体区域。
“重组对于免疫系统识别和对抗新的敌人至关重要，但是太多的剪切会引发有害的染色体重排，”约翰霍普金斯大学医学博士Stephen Desiderio说，“现在我们知道了RAG具有内置加锁的功能，能组织其失控。”
为了保证免疫系统畅通有效，每个免疫细胞都只能制造一种单抗，而且一次激活后只能制造一次。几年前，Desiderio研究组发现这种调控的水平受到RAG中一种称为PHD的部分控制，PHD能结合在化学尾巴 H3K4me3上，后者只在RNA重排激活的DNA上才有，这就能帮助RAG阻止未激活DNA重组。
当PHD片段发生突变，失去功能的时候，RAG就无法进行剪切，这表明PHD结合到 H3K4me3上，是RAG功能的必要条件。但是当PHD被彻底删去后，RAG又能完成剪切了。这是为什么呢？
为了解答这个问题，Desiderio等人寻找能帮助突变PHD恢复功能的突变，结果他们发现了当突变的PHD片段中前端13种氨基酸被删除的时候，RAG会比正常情况下切割功能更好。
Desiderio研究组成员yssa Ward说，这个系统就像是一扇门上的门闩。PHD片段就是门锁，H3K4me3 是钥匙，而删除的片段是那个门闩。当所有的片段都正常的时候，H3K4me3 就能开锁PHD片段，这样移动门闩就能把门打开，从而RAG就能完成剪切功能。如果PHD出现突变，那么钥匙就不能开锁了，门就打不开了。但是如果锁或者门闩被完全除去了，那么门就能自由的打开和关闭了。
Desiderio表示，这些发现也有助于解析其它许多与DNA相互作用的蛋白的作用机制，“我们曾经认为H3K4me3 就是一个简单的蛋白对接位点，但是这项发现指出激活过程也很关键。”
目前这一研究组计划构建RAG过度激活的小鼠模型，用以观察这种作用在动物中的影响。他们希望过度激活的RAG能帮助他们了解，这种酶在正常情况下是如何被调控的，以及免疫缺陷和癌症有关的突变RAG的作用机制。
