分享至
开启阻断肿瘤的关键酶
不同于普通细胞，癌细胞将大部分的能量用于自我增殖。为此，它们必须启动生成诸如DNA、碳水化合物和脂类等新细胞构成元件的替代性代谢信号通路。
根据8月26日在线发布在《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上，由麻省理工学院领导的一项研究，用化合物破坏对这一代谢转移至关重要的一种酶可以阻止小鼠体内肿瘤的形成。
论文的资深作者Matthew Vander Heiden及其他人过去曾证实癌细胞利用了该酶的一种特殊形式，称作丙酮酸激酶，使得它们将能量集中到了建立新细胞上。麻省理工学院David H. Koch综合癌症研究所成员、生物学助理教授Vander Heiden说新研究表明能够逆转丙酮酸激酶的特性接近许多正常细胞中发现的形式的药物具有治疗人类癌症的潜力，然而还需要更多的研究来证实这一点。
Vander Heiden 说：“公平地说或许激活丙酮酸激酶在推动肿瘤远离允许它们有效生长的程序上有可能起一些作用。它是否真的会是一种有活力的药物还是一个有待研究的问题。”
改道
丙酮酸激酶控制了糖酵解其中的最后一个步骤，将一个葡萄糖分子分解生成细胞的能量货币——两个ATP分子。在健康细胞中，糖酵解的最终产物，一种称作丙酮酸的碳水化合物，进入到一条生成更多ATP的信号通路中。一种称作PKM1形式的丙酮酸激酶引导丙酮酸进入该信号通路。
当细胞发生癌变时，它们会表达另一种称作PKM2形式的酶。这一版本相较于PKM1相似物较少活性，通常被开启。这种低活性使得糖酵解产物被转移到构建诸如碳水化合物、脂类和脂肪酸等新构成元件的代谢信号通路上。
“正常细胞不需要建立东西，它们只需让灯亮着。它们只燃烧能量维持事物运转，而癌细胞则必须做这些以及建立新细胞，”Vander Heiden说。
这一发现提出了可通过促进丙酮酸激酶活性关闭癌细胞生长的可能性，促使细胞恢复正常代谢活动。
永远
Vander Heiden和同事们从前证实提高PKM1的活性可将癌细胞恢复到正常代谢状态。在这项研究中，研究人员想看看它们是否能通过药物化合物迫使PKM2一直开启，根本上将它转变为PKM1从而获得相同的效应。
国立卫生研究院(NIH)国家转化科学推动中心的科学家们开发了几种候选化合物。作为NIH化学基因组学中心的一部分，国家转化科学推动中心一直致力于鉴别化学探针和潜在药物化合物研究细胞中基因和生物化学信号通路的功能。
麻省理工学院研究小组在实验室培育的癌细胞以及移植人类肿瘤的小鼠中测试了两种化合物。它们发现在治疗小鼠中，肿瘤没有生长。
“它似乎使细胞远离了建立原料的程序，至只生成ATP的程序，”Vander Heiden说。
格拉斯哥大学分子细胞生物学教授Eyal Gottlieb说：“这是PKM2谜题令人感到兴奋的部分，必定将在生物工业世界中告知未来的策略，进一步促进癌症代谢领域的研究。”
研究人员发现这些化合物是通过锁定PKM2至一种活性形式来发挥作用的。他们现在正致力于从分子水平上找到当这一开关发生时细胞内发生的事件。他们也正在开发小鼠模型来确定活性PKM2是否有可能缩小已建立的肿瘤。
原文摘要：
Pyruvate kinase M2 activators promote tetramer formation and suppress tumorigenesis
Cancer cells engage in a metabolic program to enhance biosynthesis and support cell proliferation. The regulatory properties of pyruvate kinase M2 (PKM2) influence altered glucose metabolism in cancer. The interaction of PKM2 with phosphotyrosine-containing proteins inhibits enzyme activity and increases the availability of glycolytic metabolites to support cell proliferation. This suggests that high pyruvate kinase activity may suppress tumor growth. We show that expression of PKM1, the pyruvate kinase isoform with high constitutive activity, or exposure to published small-molecule PKM2 activators inhibits the growth of xenograft tumors. Structural studies reveal that small-molecule activators bind PKM2 at the subunit interaction interface, a site that is distinct from that of the endogenous activator fructose-1,6-bisphosphate (FBP). However, unlike FBP, binding of activators to PKM2 promotes a constitutively active enzyme state that is resistant to inhibition by tyrosine-phosphorylated proteins. These data support the notion that small-molecule activation of PKM2 can interfere with anabolic metabolism.
