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聚焦：一触即发的CRISPRZL大战

2015.3.19

　　基于CRISPR-Cas9 的基因组编辑技术正在给整个学术界和工业界带来革命性地变化。一场围绕CRISPR-Cas9的ZL大战也随之打响了，两个团队分别号称自己最先发明了这项技术，双方各执一词，整个生物界莫衷一是。我们不妨梳理一下历史上的ZL战和ZL法的方方面面来告诉读者有可能解决这场纷争的最好办法。

　　1.CRISPR的ZL蓝图

　　CRISPR-Cas9基因组编辑技术是基于原核生物内源性的免疫反应。当原核生物遇到外源的核酸比如病毒基因组或者质粒的时候，一些原核生物把一部分很短的外源序列整合到自己的一个或者多个CRISPR位点，接着CRISPR位点被转录加工生成CRISPR RNAs (crRNAs)。crRNA接着会引导DNA剪切酶Cas9根据序列互补的原则剪切未来入侵的外源核酸序列。此外CRISPR-Cas9还能精确地在指定位点引入外源核酸序列，综上，CRISPR-Cas9基因组编辑技术一问世便大放异彩。

　　灵活多变的CRISPR-Cas9还被应用于体内操纵基因组，因其实用性而被"钱"景看好，却因此引发了ZL大战。来自加州伯克利大学的Jennifer Doudna教授和德国亥姆霍兹医学研究中心的Emmanuelle Charpentier教授领导的合作小组最先在《科学》杂志上报道了利用CRISPR-Cas9进行基因组编辑的技术。他们正在申请一项ZL，包含了该项技术在不同种类细胞中的大量应用的155项声明，同时他们声称该ZL的优先日期是2012年5月25号。而来自麻省理工（MIT）的张锋小组也利用CRISPR-Cas9在真核生物上进行了基因组编，张峰也申请了ZL，ZL的优先日期是在2012年12月12号，更为重要的是，ZL已经被批准发行了。

　　此后，和CRISPR-Cas9相关的ZL如同雨后春笋般冒了出来，仅张锋这一个团队就已经获批了8项ZL，都是通过"快速通道"获批，广泛涵盖了该项技术的各种应用。有些ZL更是指向某些特定应用，比如有一项ZL是专门针对CRISPR-Cas9技术在治疗亨廷顿舞蹈病上的应用。

　　2.挑战已有的ZL

　　大量的ZL给该项技术的发明者和医药界都带来了很大的挑战。第一个挑战来自于Doudna和Charpentier合作团队和张锋团队的ZL之争。由于Doudna和Charpentier申请的ZL中的优先日早于已经获批的张锋ZL中的优先日，假设两家的ZL内容有很多重合，Doudna和Charpentier可能会去美国的ZL商标局去申诉并且通过所谓的"干预程序"来挑战张锋ZL的合理性。这样做的赌注是高昂的，如果Doudna和Charpentier赢了，那么张锋已经获批的ZL会失效，尽管这样也不保证他们自己的ZL能够被批准；另一方面，如果张锋赢了，他就能保住ZL，同时Doudna和Charpentier却落得两手空空。

　　第二个挑战来自于当前ZL的广度。迄今为止所有的相关ZL都有相当大地覆盖面，如果ZL局就此允许这些ZL被最终执行地话，可能连最基础的科学研究都要付ZL费了，一般地学术研究几乎都难逃ZL侵权的法律惩罚。与此同时，保护ZL的法律法规几乎也杜绝了你向FDA报批相关药物的可能性。因此，相关的学术研究和商业活动都会受到ZL保护的掣肘。

　　最后，ZL要解决自身存在合理性的问题。尤其是当一些ZL声称的"原创性"内容变成"显而易见"的时候，这些ZL可能就能被别人免费使用了。在生物技术的范畴，一旦一些技术（比如PCR）的原理被大众知道，那么这些技术是不是就被视为显而易见的"常识"？这些问题一直存在着争议。既然CRISPR-Cas9的原理被大家熟知，那么相关的编辑基因组的应用也是不是显而易见的呢？从法律角度回答上述问题是无比困难的，然而答案却决定了这些ZL官司的最终走向。

　　3.历史上的ZL战

　　如何解决CRISPR-Cas9的ZL纷争最后还是要落到ZL代理人的头上，包括：加州伯克利大学，维也纳大学，麻省理工和Broad研究所。历史上就有一些围绕曾经的先锋技术比如重组DNA（recombinant DNA），小RNA干扰（siRNA）和聚合酶链式反应（PCR）的知识产权纷争，最后这些技术被授权并且广泛使用的故事为我们当下破解CRISPR-Cas9ZL纷争提供了先例。斯坦福大学为解决recombinant DNA的ZL授权问题的做法为我们后来类似的ZL问题提供了一个金标准。首先，作为ZL代理人，斯坦福大学授权给非盈利的学术机构免费使用这项技术。然后，斯坦福开发了一个分级的ZL税系统来保护小公司的权益不受倾轧。最后，斯坦福抢先咨询了很多股东意见，并且尝试了不同的授权条例，做了大量宣传工作。

　　另一个值得借鉴的例子是MIT关于siRNA技术的ZL。过度严格的ZL保护会严重阻碍技术的发展和传播，MIT却通过授权的方式巧妙地避开了这个问题。MIT当前允许学术界在实验室制备siRNA相关分子用于科学研究，而有条件地授给一般商业公司售卖相关药物分子的许可证，唯独给创业公司，Alnylam，独家开发siRNA相关治疗技术的权利。

　　跟PCRZL有关的授权使用也给我们一些启示。这项技术是一家商业公司发明的，如果严格地实行ZL保护政策，会严重影响这项技术的推广应用。然而这个问题却很大程度上被两个孪生政策淡化解决了：适当延缓对ZL侵权者的诉讼，同时将ZL广泛地授权给公司和商业伙伴。用这样的方法，PCR技术被广泛而又迅速地传播开来。

　　尽管以上的例子都各有不同，但是有一点共同的是：ZL代理人都根据用户的不同需要选择了不同的定制方案，既维护了ZL的权益同时又予以适当地授权。因此选择一个合适地策略可能会帮助CRISPR-Cas9的ZL代理人规避法律冲突，获得可观地经济回报同时又能促进技术的发展。

　　4.结论

　　CRISPR-Cas9是一个非常有前景的基因编辑工具。但是这项技术能否在ZL保护下依旧获得发展和应用却不是科学说了算的，而是法律和历史！

基因专利 CRISPR crispr

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