为何我们只遗传母亲的线粒体?

2016-10-18 16:36 来源: 药明康德
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  最近,清华大学薛定教授和香港中文大学姜秉昊教授的联合课题组在线粒体遗传领域取得重要突破。他们以线虫为模式生物发现了调节父系线粒体选择性清除的一个关键机制,即线粒体分裂和融合之间的平衡。这一成果发表在近期的Nature子刊《Nature Communications》上。

  众所周知,线粒体在哺乳动物中是遵循母系遗传规律的,即个体的线粒体DNA只能从母亲那里遗传而来。在受精卵发育的过程中,来自卵子的线粒体会得以保留并继续扩增,而来自精子的线粒体则会逐步消亡。自噬过程——这一细胞通过形成双层膜的自噬小体以清除衰老、损坏或多余细胞组分的机制——被认为参与了上述受精卵中父系线粒体的选择性清除。受精卵究竟是怎样将父系和母系的线粒体区分开,并将其中一种清除的呢?

薛定教授(左)和姜秉昊教授(右)(图片来源:清华大学和香港中文大学官网)

  我们知道,精子(父系)线粒体和卵子(母系)线粒体之间在形态上有着明显差别:精子染色体呈球状;而卵子染色体呈通常的管状。这一差别为观察二者在胚胎中的动态提供了有利条件。

  研究者首先发现,发生于drp-1基因的tm1108突变和fzo-1基因的tm1133突变,可分别导致胚胎中线粒体分裂和融合缺陷,分别导致产生超长多分枝和过度碎片化的线粒体形态。然而,这两种突变的效应并不止于线粒体的分裂和融合。正常情况下,野生型胚胎到了64细胞阶段时,父系线粒体就已被完全清除。然而,当将tm1108突变的精子和卵子杂交后,所产生的胚胎中父系线粒体的清除被显着延迟,直到胚胎发育到具有500个左右细胞时才可完成。同时,若野生型卵子与tm1108突变精子杂交,父系线粒体的清除也会受到类似的延迟影响。相反地,在tm1108突变卵子和野生型精子产生的胚胎中,父系线粒体的清除几乎仍照常进行。这说明,精子——而非卵子——中的线粒体分裂机制可能影响到胚胎中父系线粒体的选择性清除。

  tm1133突变对于父系线粒体选择性清除的影响则更为微妙。当野生型卵子遇到tm1133突变精子时,胚胎中父系线粒体的清除过程稍有加快,在32细胞阶段完成;当tm1133突变卵子遇到野生型精子时,父系线粒体的清除过程则被明显延迟,直到500个左右细胞的阶段才完成;而当精子和卵子均携带tm1133突变时,前述两种方向相反的效应则相互抵消,胚胎中父系线粒体的清除过程照常进行,仍会在64细胞阶段完结。类似地,卵子中的tm1108突变也可抵消tm1133突变所带来的线粒体碎片化和清除延迟效应:当tm1108和tm1133双突变卵子与野生型精子杂交后,胚胎中的线粒体形态和父系线粒体清除过程一切如常。

  那么,这两种突变究竟是如何影响胚胎中的线粒体形态和选择性清除的呢?在正常情况下,精子线粒体主要位于精子进入受精卵的近细胞表面处,这时会有大量的自噬小体聚集此处,以将精子线粒体逐步清除。然而,在tm1133突变卵子与野生型精子产生的受精卵中,自噬小体则会分散在整个细胞,这很可能是因为tm1133突变导致的卵子线粒体高度片段化极大了吸引了自噬小体的“注意力”,从而使后者无法集中精力清除精子线粒体。另一方面,卵子中的tm1108突变则可逆转上述过程。这说明,fzo-1基因可通过影响卵子线粒体的形态特征,决定了受精卵中自噬小体的分布,从而改变了精子线粒体的清除速率。

  事实上,当精子线粒体进入卵子后,其线粒体膜上的通透性立即加大,跨膜电位会迅速消失,同时线粒体嵴的结构也很快解体,而上述变化则会吸引受精卵中的自噬小体前来将其清除。另一方面,tm1133突变存在时,卵子线粒体也会因分裂过度而出现异常,包括跨膜电位下降、线粒体嵴结构破坏和基质中大型内含体的形成,导致一部分吞噬小体前来聚集,因此与精子线粒体在“争取”吞噬小体上产生了竞争关系,延缓了精子线粒体的选择性清除进程。这时,如果精子线粒体因带有tm1108突变而出现分裂频次下降时,其在胚胎中的清除过程则会被进一步延缓。

精子结构(图片来源:mcqbiology)

  谜底就这样的揭开了。原来,胚胎中的父系线粒体之所以被识别并清除,在于线粒体本身的状态,即是否处于可被自噬小体识别的异常状态,而这种异常状态并非只能出现于父系线粒体。线粒体越是过度分裂,其异常则越明显,从而越容易吸引来吞噬小体将其清除。反之,线粒体越是倾向于融合,则其越难以被自噬小体清除。

  这一发现揭示了线粒体母系遗传这十分根本的生物学现象背后的发生机制,显示了线粒体动态对于其早期胚胎中的清除速率和选择性的决定作用。