朱东亚:科研就像捉迷藏

2011-1-13 14:20 来源: 科技日报
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  很多人认为科研是吃苦受累,但也有人拿它当游戏,它躲,他找,乐此不疲。

  他就是,南京医科大学药学院院长、博士生导师。

  这个曾立志于理论物理的懵懂青年,误打误撞地从了医、痴于药。在看似严谨不苟的科学研究中,他却在“玩”的过程找寻科研的“奇想”;面对脑卒中的禁区,他从医者的角度在药学的盲点中另辟蹊径。

  “往往是历史选择人,而不是人选择历史。”在朱东亚看来,三十几年前的某些机缘巧合,使得他的人生开始同医学有关。既然走上了这条路,朱东亚便决心好好走下去。

  2010年12月8日,朱东亚带领着他的研究团队在美国Nature Medicine杂志发表了一篇题为《阻断缺血诱导的nNOS与PSD95相互作用治疗脑缺血损伤》的论文,提出了一个治疗脑卒中的新理论,进而研究出了一种小分子药物。由于这种新药既能够起到有效的治疗作用,又避免了其他药物普遍存在的副作用过大的缺陷。Nature medicine杂志社特邀该领域的科学家为此发表评论,称“小分子药物ZL-006的出现让我们看到了脑卒中等神经系统疾病治疗的新曙光”。

 
理科梦醒却在医科中展翅

  “学好数理化,走遍天下都不怕”,这句话影响了整整一代人。

  1977年,当恢复高考的消息传来,朱东亚和许多考生一样满怀着兴奋的心情憧憬着他们的未来。

  未来什么样?谁也说不准。但是眼前的事还是可以决定的。

  在那个只有数理化才被认为是真正科学的年代里,朱东亚铁了心要学理科,中国科技大学理论物理专业像块磁石一样吸引着他。

  但是命运却开了个奇妙的玩笑,未被中国科大录取的他,被调配到了蚌埠医学院的临床医学专业。从没想过要学医的朱东亚万分沮丧,大学一年级几乎就是荒废了。

  1979年,已经是医学院大二学生的朱东亚还在为自己没考上物理专业而闷闷不乐。突然有一天,他收到家里传来的噩耗:父亲得了肿瘤,而且已是晚期!

  看着做完手术躺在病床上的父亲,朱东亚内心焦急不已。若是有能治肿瘤的特效药,若是医学技术足够发达,那将减少多少家庭的痛苦?那一刻,朱东亚彷佛被猛然惊醒:学好医术,治病救人,何尝不是对社会的贡献。

  “那时候开始,我就铁了心要学医。”朱东亚不仅全身心投入到专业课程的学习中来,还立志要学出点名堂。

  “人的兴趣是可以培养的。”对话中,朱东亚反复提到这句话,似乎这是对他本人最好的映射。

  1982年,朱东亚大学毕业,决心考硕士研究生。凭着努力和实力,朱东亚顺利成为那一年第三军医大学招收的12名研究生中的一员,开始做药物研究。

  受到父亲曾得肿瘤病的影响,朱东亚对医学最初的兴趣点便在肿瘤研究领域。“在八十年代,应用动物或昆虫毒素治疗肿瘤的研究非常热门,我就跑去山东菏泽那边买蝎子回来做研究,回来的火车上蝎子还在大半夜从笼子里跑出来,爬到自己胳膊上。”提及多年前的往事,朱东亚现在想起来还流露出孩子般的“得意”。

  可没过多久,命运再一次转变了他的人生方向,1990年转业到中国药科大学的朱东亚开始跟着科研团队做心脑血管领域的药物研究。

  “那时候我才30多岁,可选择的范围很广,何况在科学研究的大方向下,从肿瘤领域研究转移到心脑血管领域研究,更是并非难事。”

  于是,朱东亚雄心勃勃地开始了科研生涯中的另一个阶段。

  从为了在高考中如愿选择物理专业而白天干活夜里看书的1977年,到“弃理从医”立志做好肿瘤医学研究的1979年,再到全身心投入心脑血管研究的1990年,十多年时间一次又一次印证了“兴趣是可以培养的”。


“科研有时需要奇想”

  三十年前还不知脑卒中为何物的朱东亚,做梦也没想到有一天会站在这个领域的世界之巅。

  脑卒中,俗称脑中风,在我国的发病率高居所有病症的前三位。

  对患者来说,它不仅发病率高而且伴随而来的还有严重的后遗症和高死亡率,给无数家庭和社会带来了极大的痛苦。

  在医生面前,相对恶性肿瘤等其它重大疾病而言,脑卒中的治疗是最困难的,目前尚无有效的疗法,而能用于临床的有效药物也很少。

  因此,抗脑卒中被称为医学研究的“死亡地带”。

  从部队转业进入中国药科大学的朱东亚一不小心,进入了这个“死亡地带”。

  当时脑卒中在中国的发病率甚至高于肿瘤,绝大多数脑卒中患者发病后,无药可治,只能依靠后期康复等支持疗法。

  而国际上,除了一种溶栓药组织纤溶酶原激活物(tPA),也没有更好的药物可用于脑卒中的临床治疗,而tPA又要求发病后立即给予治疗,即使在美国也仅有小于5%的患者适用这种药物。

  如何才能找到一种疗效好又无副作用的抗脑卒中药物?这是科研工作者在研究抗脑卒中药物过程中最为关心的问题,也是朱东亚用了二十年时间思考和研究的问题。

  传统的药物研究主张“靶点明确”,即针对某一个受体和酶或离子通道进行研究。而这些靶标通常具有记忆、情感、认知等功能,药物会导致这些生理功能受损甚至遭到破坏,有时其毒副作用危害甚至大于疾病本身。“在实验室中,那些平和温顺的小老鼠,在注射了一些抗脑卒中药物后,会突然变得狰狞恐怖,互相打得死去活来。”

  受传统思维影响,朱东亚所在的科研团队在九十年代整整十年时间里没有研发出适用的药物。这一沉默就是十年。十年间,他埋首做研究,没有一篇SCI论文问世,直到90年代末才在国际上发表了一篇学术论文。

  感觉已经走进死胡同的朱东亚虽然也曾后悔、也曾着急,但是从未曾放弃。

  2001年,朱东亚踏出国门,开始了海外求知生涯,他想看看金发碧眼的老外是如何针对脑卒中开展研究的。

  第一次站在异国的土地上,朱东亚受到了极大震撼。“我开始站在国际视角上思考问题,发现之前在国内考虑的问题往往是小问题,”朱东亚这样描述着自己出国后的感受,“视野受到开拓,思路一下子就变了。”

  很快,朱东亚发现了国内科研的症结所在:过去,国内的科研往往偏重于对一般现象的观察和罗列,产生的结论也多为概括性的,缺乏严密的逻辑证明;而国外则注重找到现象内部的逻辑关系,并非简单的现象罗列。

  在多年研究的基础上,一次独辟蹊径的设想使他将研究的目光从抑制靶标本身移向了“下游”——细胞内蛋白与蛋白的相互作用。

  “科学研究有时候要有奇想,不能一直按照常规思维思考,”朱东亚说。

  根据国际上的研究成果,脑卒中病理现象的产生可能与细胞浆内的神经元型一氧化氮合酶(nNOS)与细胞膜上的突触后密度蛋白(PSD95)相结合有关。朱东亚由此展开思考:如果阻断了这种结合,那么能否使神经细胞免受损伤?在经过一系列复杂的动物和细胞实验之后,这种设想得到了验证。

  药物作用的机理听上去简单,但实施起来却并非一帆风顺。从蛋白间结合的角度进行抗脑卒中药物的研究非常困难,在世界范围也鲜有先例可循。这是前人从未攻破过的领域,朱东亚想大胆一试。

  在仔细研究了两种蛋白的性质和结构的基础上,朱东亚设计了一百多种化合物,并最终筛选出了“ZL006”——一种一端亲水另一端疏水的小分子化合物。通过动物及细胞实验验证,该化合物确实可以阻断两蛋白的结合,而且在若干种脑卒中模型中都显示了它的疗效,更为重要的是,实验已经证实这种药物不会影响认知、学习和记忆,也不会导致动物具有进攻性等行为异常,它不具有其他药物针对受体的副作用。

  “我们的贡献不一定直接给临床提供一种药物,而在于提出了一种理念,或许国内外同行们借鉴了这种理念能研发出更好的药物造福脑卒中患者。”朱东亚如是说。

  “过去我们习惯‘从药到药’的研究,研究药学的人对医学了解不足,而研究医学的人又对药学知之甚少,这是药物研究的困难所在,”朱东亚说,“现在我们的研究成果是在关注表象的同时,注重探究深层次的机理,在源头阻止病变的发生,而不是片面强调利用现有靶点,这将是人类研发药物的全新理念。”

  论文的发表,对于朱东亚来说,既是他多年科研工作所达到的一个高度,但更是课题的总体战略部署的一个小阶段。作为学科带头人,朱东亚已经为他的团队规划好了前进的方向和总体的目标。下一步,他将和同事们一起,解决好这种新药的临床问题,使之能够早日应用于临床。随后,他还将“转战”神经干细胞领域,在当前工作成果的基础上,研究神经干细胞的移植成活和神经回路重建等问题,这是又一个在国际上悬而未决的科研禁区。


“不要把科研做死”

  在新药研发中似乎有一条中国人迈不过去的坎儿:跨国公司开发一个新药需十年和十亿美元!

  这个常人眼中无法超越的“定律”,换到朱东亚眼里,就是一件充满了乐趣的工作。

  “其实科学研究是一种游戏,是捉迷藏,科研成果就藏在那里看我们能不能找到它。不要把科研当做一个痛苦的事情,人人都有好奇心,就要用好奇心来做研究。”

  “兴趣是最好的老师”,这句话不仅是朱东亚获得成就的最好印证,也是他引导和鼓励青年科研工作者和研究生的信条。

  南京医科大学药学院是一个新成立的学院,2002年才开始成立招收第一个班,2003年,刚刚回国的朱东亚接下了药学院院长的重担。

  没有实验室,没有科研团队,一切只能从零开始……摆在他面前的是一个全部处于初创阶段的新生学院,完全依靠自己的力量筹建实验室,逐年引进人才组建团队,并在研究生中培养助手。

  作为药学院的领军人,朱东亚不喜欢因循守旧,他力求向团队中的青年科研人员灌输创新理念:“我经常跟他们说,不要盲目去追求‘填补国内空白’,一定要有国际视野,尤其在全球一体化的当今社会,更是要争取在国际上创新。”

  在他的带领下,2004年,药学院终于有了独立的实验室,2006年开始,药学院拥有了一级学科硕士授权点。随后,江苏省一级重点学科、博士后流动站、一级博士点……就是在这样令人难以置信的环境中,朱东亚摘取了脑卒中药物研究的皇冠。

  关注这一切的人们都会问一句:为什么?凭什么?

  朱东亚的秘诀就是一个字:“杂”。

  生活中的朱东亚教授是个爱好广泛的人,身边的人介绍说,他很会享受生活,业余时间喜欢看“杂书”、写诗、打羽毛球。除了搞科研,朱东亚还喜欢博览群书。“我喜欢看各类的书,各种领域都愿意接触。”兴致上来了还爱赋诗两句。

  学生和他在一起也没有压力,在周末和节假日,朱东亚也喜欢去实验室和学生聊会天、谈谈心,关心他们的生活和学习问题,20多个人的研究团队就在他“寓工作于生活”的理念中日益凝结得更为紧密。

  “我自己也不习惯刻板的工作方式,”朱东亚说,“我把工作当成生活的一部分。”

  当然,强调工作心态的轻松并不意味着对学生科研要求的放松,仅有兴趣也是不够的,他常常对实验室的研究生说:“既然读了研,本科所学的一切都要全部归零。”他认为,本科生的教育是为了适应职业需求和社会经济状况,而研究生的培养是以科研为目的,所以研究生不仅应该多接触国际最前沿的东西,训练独立思考的能力,站在世界的角度看待问题,同时还要做一个涉猎广泛的“杂家”。“研究生的本质应该是创新的。”朱东亚说。

  他认为“杂”对科研是很有帮助的,不“杂”则思维方式就会变得呆板,新奇的想法往往不是从科学本身得到,而是来自“玩”的过程,学会当“杂家”才有利于拓宽科研的思路。“千万不要傻读书,用功是必须的,但是不要把科研做死了。”