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海洋所科研人员绘制完成牡蛎全基因组序列图谱

2010.7.31

　　近日，牡蛎基因组计划（Oyster Genome Project，OGP）项目组宣布，历时两年的牡蛎基因组序列图谱终于绘制完成。这是世界上第一张养殖贝类的全基因组序列图谱，标志着基于短序列的高杂合度基因组拼接和组装技术获得了重大突破。据悉，目前的基因组图谱已达到国际领先的基因组图谱标准。

　　近年来，我国的海水养殖业取得了长足发展。根据资料显示，2007年全国水产养殖总产量已达到3490万吨，占世界水产养殖产量的70%，其中海水养殖产量为1384万吨，占到我国水产养殖产量的41%。我国海水养殖产量75%以上是贝类，贝类养殖产业规模和产量均居世界首位。而牡蛎作为贝类的“模式种”，一直受到科学家们的广泛关注。

　　鉴于国家海洋经济发展战略和现代生物学科的发展需求、牡蛎优越的经济价值及其潜在的基础研究价值，2008年5月，中国科学院海洋研究所研究员张国范博士和美国新泽西州立大学教授郭希明博士联合发起了牡蛎基因组计划，并以深圳华大基因研究院为首选科技合作伙伴，组成了一支以中国科学院海洋研究所为核心的国际牡蛎基因组研究团队。牡蛎基因组计划在科技部和大连獐子岛渔业集团股份有限公司的大力支持下完成。

　　牡蛎——贝类的“模式种”

　　牡蛎俗称海蛎子、蚝等,隶属软体动物门，双壳纲，珍珠贝目，是世界上第一大养殖贝类，是人类可利用的重要海洋生物资源之一，为全球性分布种类。除了可食用外，牡蛎也是海洋生态系统的重要成员，对内湾和近海水域藻华的调控具有重要作用。此外，牡蛎在动物系统演化中还具有举足轻重的地位，是形态各异的冠轮动物的代表。作为海洋养殖年产量最大的动物类群，世界牡蛎年产量约为400多万吨。由于其分布广、经济和生态价值高，牡蛎受到广泛的关注，是研究最为充分的贝类，是贝类的“模式种”。

　　中国拥有丰富的牡蛎资源，是牡蛎的故乡，拥有利用牡蛎的悠久历史，早在两千多年前，中国南方沿海一些地区的居民就掌握了牡蛎养殖技术。目前，渤海、黄海、东海、南海均有牡蛎生产基地, 其主要产地为福建、广东、山东、广西、辽宁、浙江等。其中长牡蛎是最重要的养殖物种。

　　据了解，牡蛎在广东、福建称蚝或蚵，江浙称蛎黄，山东以北称蛎子或海蛎子。牡蛎不仅肉鲜味美、营养丰富, 而且具有独特的保健功能和药用价值，是一种营养价值很高的海产珍品，鲜蚝汤素有“海中牛奶”之称。牡蛎的含锌量居人类食物之首。古今中外均认为牡蛎有治虚弱、解丹毒、降血压、滋阴壮阳的功能。沿海居民对牡蛎具有深厚感情，很多沿海国家和地区都举办自己的牡蛎节，形成了独特的牡蛎文化。

　　随着牡蛎养殖产量的迅速增加，解决“如何高效利用牡蛎资源进行高值化开发利用，为人类提供理想的海洋食品及海洋药物”、“如何以细胞工程、基因工程和酶工程为手段进一步加强海洋生物技术的应用”、“如何开发海洋生物基因工程药物和细胞工程药物等相关产业的发展”等问题，对推动我国海洋产业的迅速发展具有极其重要的现实意义。

　　一个物种基因组计划的完成，就意味着这一物种学科和产业发展的新开端

　　基因是一种资源，而且是一种有限的战略性资源。因此，开发基因资源已成为发达国家之间激烈竞争的焦点之一。基因工程研究的基本任务是开发人们有特殊需要的基因产物，这样的基因统称为目的基因。具有优良性状的基因理所当然是目的基因，而致病基因在特定情况下同样可作为目的基因，具有很高的开发价值。即使是那些今天尚不清楚功能的基因，随着研究的深入，以后也都有可能成为具有高开发价值的目的基因。

　　21世纪是基因的世纪。随着科学技术的高速发展以及DNA内部结构和遗传机制的秘密一点一点呈现在人们眼前，生物学家不再仅仅满足于探索、揭示生物遗传的秘密，而是开始跃跃欲试，设想在分子的水平上去干预生物的遗传特性。以上种种又与基因组计划密不可分。

　　一个物种基因组的完成就意味着对这一物种生命密码天书进行人工编辑时代的到来。在现代分子生物学的定义中，基因组是生物体所携带的遗传信息总和。包括单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部DNA分子或RNA分子。基因组包含了DNA的基因区和非编码序列，是具有遗传效应的DNA分子片段，能够传递给下一代。人类基因组由30亿个碱基对组成，于2000年6月完成，是全人类的共同财富。国内外专家普遍认为，基因组序列图首次在分子层面上为人类提供了一份生命“说明书”，不仅奠定了人类认识自我的基石，推动了生命与医学科学的革命性进展，而且为全人类的健康带来了福音。2000年人类基因组草图完成时，仅42个物种完成了全基因组测序，但是，随着全基因组测序技术的快速发展以及全基因组测序对生物科学研究重大影响的推动，全世界的基因组测序计划数量快速增加。至2009年已增加至1100个，每年平均增加118个物种。2009年9月份统计的在测基因组项目达到4543个（基因组在线数据库：www.genomesonline.org）。

　　“一个物种基因组计划的完成，就意味着这一物种学科和产业发展的新开端”。经过多年奋斗，中国已是基因组研究的大国，华大基因作为人类基因组计划中国部分（1％）的主要完成者，先后独立完成了水稻、家蚕、家鸡等重要经济种类的基因组测序，并成为中国在国际基因组学领域的代表。

　　新策略解决高杂合度基因组的序列拼接和组装

　　蔚蓝色的海洋意味着博大，意味着深邃，但同样也意味着未知。

　　随着人类和模式生物基因组计划的实施，世界各国已经瞄准了这片神秘的蔚蓝，瞄准了海洋生物基因资源。目前多个海洋生物基因组计划的启动，为全面了解海洋生物基因、深入开发海洋生物基因资源奠定了良好的基础。

　　对于基因组测序来讲，牡蛎是一个全新的物种，没有相近物种的参考序列。牡蛎基因组测序选取的研究对象是染色体数目较少（2n=20）、基因组较小（约为800 M）的长牡蛎，这是目前测序物种中杂合度最高、拼接难度最大的物种。在研究之初，重重难题便摆在了项目组研究人员面前。测序利用的是4代近交纯化个体，理论上能降低60%以上的杂合度，但其杂合度之高还是项目组始料未及的。考虑到大熊猫基因组也是基于短序列高通量测序技术完成，而且牡蛎基因组远远小于大熊猫的基因组（大熊猫的基因组是2.4G，接近牡蛎基因组的3倍），牡蛎基因组项目启动时，曾计划借鉴大熊猫的测序和拼接策略，但是，在具体实施过程中，项目组发现牡蛎基因组的高杂合度导致仅仅依靠大熊猫的测序策略根本不能完成拼接工作，这使得项目曾一度停滞不前。

　　柔绳断木，水滴穿石。在项目组的共同坚持和努力下，研究人员针对牡蛎基因组的高杂合度问题，及时调整了项目整体思路，特别是华大基因科研团队为此开发了针对高杂合度基因组的短序列片段拼接新算法，开辟了分级组装新手段，使难题最终得到圆满解决。这也为正在进行和将来要开展的高杂合度物种的基因组测序提供了全新的方法和技术。

　　基因组数据全面提供解析牡蛎典型性状的组学基础

　　牡蛎基因组由8亿个碱基对组成，大约包含2万个基因。从初步分析来看，基因组数据支持了海洋低等生物具有高度遗传多样性的结论。

　　此外，目前已验证的109种锌指蛋白结构域在牡蛎基因组中均有发现，并且在整个基因组中所占的比例远远超过人类。这为解释牡蛎含锌量高的特点提供了基因组水平的线索。然而，这仅是对基因组进行初步探索的发现，随着研究的一步步深入，将会有更多的科学发现展现在世人眼前。

　　随着牡蛎基因组数据的深入发掘，有可能为有效改变牡蛎的生活习性，使其能够更好地为人类所利用提供更广阔的技术思路。例如，自然状态下的牡蛎会固着在船舶和管道表面，造成船舶阻力增加、管道堵塞等，这种特性使牡蛎被列为海洋污损生物之一。通过搜寻牡蛎基因组有望能够发现牡蛎附着变态调控通路中的关键受体，寻找经济有效的药物，诱导牡蛎幼虫跳过附着过程，直接发生变态而成为单体牡蛎，这个问题便迎刃而解。该问题的解决，将极大地有利于我们的经济和国防。

　　牡蛎是海洋潮起潮落中的王者。一般分布在潮间带和潮下带水深不超过10米的范围内。牡蛎还是抗逆性最强的水生动物之一，2亿年来潮间带多变的环境练就了牡蛎对温度、盐度、露空和海区常见病原极强的抵抗能力，在落潮露出水面时，能够耐受夏天酷热干燥的天气，同时也能够成功适应冬天冰冻天气，在离水露空条件下可存活1~2周，甚至1个月的时间。牡蛎高超的生存能力源于其内在的修为——完善的免疫防御机制，这些生物学特性在研究物种抗逆机理方面具有极高价值。

　　作为软体动物门的典型物种，在生物进化的大树上远远比天上的飞鸟，陆地的爬虫和徜徉海底漂亮的热带鱼类低等得多，但为什么牡蛎却能适应复杂多变的潮间带生活环境呢？

　　虽然没有进化出高等动物那样完善的获得性免疫，但牡蛎将天然免疫的功效发挥到极致，种类繁多，数量扩张的模式识别受体能够针对不同病原的保守位点作出准确的反应并通过信号级联放大对效应分子进行总动员，进而将病原挡在门外。谷胱甘肽氧化酶、糖原磷酸化酶、金属硫蛋白、热激蛋白等硕大的防御相关基因数目更是确保了牡蛎在对温度、盐度和氧气浓度的广谱耐受性。尽管拥有着高效的防御系统，养殖牡蛎因病原侵染造成大面积死亡的现象也并不鲜见，研究牡蛎的免疫防御机制也为养殖牡蛎的病害防治提供理论基础。另一方面，有些牡蛎对病原和重金属有较强的耐受能力，但是能够富集这些病原和物质，这种牡蛎被人类食用后便会引发疾病，广为人知的诺如病毒感染性腹泻便是由富集在牡蛎体内的诺如病毒引起的。牡蛎基因组的测序给广大科研工作者提供了一个从基因组水平上解析牡蛎免疫防御机制的平台，也为人类的饮食健康和食品安全提供了保障。

　　牡蛎的性别反转是令人非常感兴趣的科学问题。在自然群体中，大多数牡蛎个体属于雌雄异体，小部分为雌雄同体，牡蛎还可以自发“变性”，同一个个体在不同年份或不同的环境条件下，表现出不同的性别。牡蛎的性别决定调控机制是最令世界各国科学家感兴趣的课题之一，已有研究发现这可能和某个主效基因有关，雄性个体表现为异型配子形式，牡蛎基因组图谱的完成，有望为找到这个基因提供有力线索。此外，在某一海域，如江苏南通、福建厦门等海区，经常有许多不同种类的牡蛎生活在一起，它们的繁殖季节存在交叠，但是不同牡蛎之间一般不会发生杂交，牡蛎如何保证自己的精子和卵子细胞相互“专一”识别？研究发现牡蛎精子结合素蛋白Bindin可能与精卵的特异性识别有关，借助基因组数据对Bindin的种内和种间多态性和卵膜受体进行深入研究，可以阐明不同牡蛎生殖隔离的作用机制。

　　牡蛎超强的繁殖能力也是人们津津乐道的一个话题。据统计，一只雌性牡蛎在一个繁殖季节可以生产出高达4亿的卵细胞，而牡蛎的性腺只在繁殖季节才充分发育，牡蛎也仅仅依靠海洋中的微型海藻和有机碎屑为食，牡蛎为什么有如此令人称奇的生殖能力，这和牡蛎基因组的高度杂合有哪些潜在的关系，通过全基因组序列测定和分析或许可以为科研工作者深入探索这个科学问题提供线索。

　　随着牡蛎基因组的进一步注释，结合牡蛎转录组、小RNA、表观遗传学和系统生物学的研究，使科研工作者可以建立一个窗口，“从内向外”地观察牡蛎的各种生物学性状及其与环境的互作，全面解析牡蛎高繁殖力、高耐受力、高杂合性等生物学特性，研究杂种优势、物种分化和性别决定、高突变率及高遗传负荷、附着变态等组学机制，搭建基因组育种理论研究和技术平台，提升贝类和海洋基因组学研究水平，促进贝类养殖产业健康和可持续发展。

　　国际牡蛎基因组研究团队有关负责人表示，牡蛎全基因组序列图谱的绘制完成，将有力地推进基因组应用技术的发展。

　　李宁院士指出：“未来农业生物育种就将是基因组育种”。传统的育种主要依赖于表型性状进行定向选择。这种育种方式为人类提供了大量食物，是当前育种的最常规途径。但常规育种存在着周期长、准确性低、材料维护困难等问题，这些问题是一直困扰着育种学家的难题，且常规育种难以满足未来差异化市场发展的需求。随着分子生物学技术的发展，近些年又发展出了分子标记辅助育种，从技术上得到新的进步。然而由于可用的有效标记数太少，所以育种效率很低，至今仍很少见到有实际应用的报道。全基因组序列图谱的绘制完成，将使这些问题得到有效的解决。

　　国际牡蛎基因组研究团队有关负责人介绍说，由于有了全基因组序列，科研工作者可以通过数以万记的SNP直接对基因进行选择，将大大提高选择效率；由于有了全基因组序列，可以更加有效地研究不同性状的调控通路，为科研工作者对这些性状进行有效操控提供了理论支持和技术可能；由于有了全基因组序列，使科研工作者有可能在分子水平对生物的目标性状进行预先设计。

　　政企研结合共推基因组计划发展

　　牡蛎基因组计划瞄准海洋生物领域的关键科学和技术问题，具有前瞻性、创新性和重要的现实意义，是一个系统的科学工程，内容多、任务重、投入大，需要政企研的通力合作。在牡蛎全基因组序列图谱绘制完成的过程中，国际牡蛎基因组研究团队得到了科技部、中国科学院和獐子岛渔业集团的大力支持，是政企研合作的又一杰出成果。

　　獐子岛渔业集团是一家以海水增养殖为主的，集海珍品育苗、增养殖、加工、贸易、海上运输于一体的综合性海洋食品企业。作为农业产业化龙头企业，集团一直致力于科技创新，倡导并实践了“政府+ 科研机构+公司”的合作模式，与中国科学院海洋研究所建立了长期稳定的战略合作关系。多年来，双方强强联合，开展院地合作，取得了一个又一个丰硕的成果。

　　牡蛎基因组测序的完成开启了海洋贝类基因资源发掘之门，对产业的长期可持续发展具有重要作用。獐子岛渔业集团有关负责人表示，在发展的过程中，集团深刻认识到科技对产业发展的巨大推动作用和基因资源对于产业可持续发展的重要性。獐子岛渔业集团重资支持牡蛎基因组的研究，是集团从国家需求、产业发展的高度，从自身战略发展需求的角度作出的重要决定。集团对牡蛎基因组计划的后续研究与未来的产品研发充满了信心。

　　一个研究成果的诞生离不开团队，更离不开团队身后的庞大力量。牡蛎全基因组序列图谱的成功绘制，倾注着众多科研工作者的共同心血。

　　牡蛎基因组计划得到了唐启升院士、朱作言院士、杨焕明院士、徐洵院士、向仲怀院士、李宁院士、刘瑞玉院士、张福绥院士以及相建海研究员、王清印研究员等专家的关心与指点，得到了大连獐子岛渔业集团吴厚刚董事长和王诗欢总经理的热心支持。

　　华大基因研究院所展现出的科研攻关精神与技术创新能力，在克服重重困难最终完成高杂合度牡蛎基因组的成功组装中，发挥了关键作用，为项目取得突破性进展提供了重要的技术保障，得到了以中国科学院海洋研究所为核心的国际牡蛎基因组研究团队的高度评价与一致赞赏。

　　正是聚集了这些支持与帮助，汇八方之力，牡蛎基因组计划迎来了更快的发展。

　　基因引领未来

　　基因资源是国家战略资源。当前各国在生物产业链方面的意识空前提高，通过整合产业资源、完善产业链条、抢占产业上游的龙头，以谋求对产业链的掌控和垄断。因此，谁能够抢占了上游的龙头——基因资源，谁就将在生物产业竞争中占有主导地位。

　　人类基因组计划的完成，极大地鼓舞了世界各国的生物专家，并为其他生物的研究提供了强大的技术支持。牡蛎全基因组序列图谱绘制的完成，也将极大地推动科学家对以牡蛎为代表的贝类乃至其他水产动物，特别是海产无脊椎动物基因资源的有效开发和深度利用研究。总之，牡蛎全基因组测序图谱的绘制完成为海洋贝类基因开发和应用铺设了坚实的道路。

　　随着水产基因组时代的到来，我国的科研工作者在对基因资源的深度发掘和利用应集中在以下几个方面。

　　一是基于牡蛎全基因组序列图谱，结合比较基因组学研究，对基因组进行深度解析，了解牡蛎等贝类基因组结构和功能特征。

　　二是批量发掘生长、发育、生殖、性控、贝壳形成和抗逆性等重要性状相关功能基因，为深入开展贝类生物学基础研究提供基因资源。

　　三是对重要经济性状进行基因解析，筛选和验证生长、发育、抗性等关键基因，研究其作用机理和调控网络，明确基因型与表型关联性，为性状改良和品种培育提供理论基础。

　　四是研究分子设计育种的理论和方法，分析基因、调控网络对环境的反应，建立G-P链接模型和数据库，开发生长和抗性性状的复合/聚合技术，构建模拟育种技术平台。

　　五是开发编码具有特殊营养或应用价值的多肽和蛋白基因，筛选水产动物特有的具有自主知识产权的药物功能基因或药物合成相关的功能基因，为批量生产功能多肽和蛋白及研制开发新型海洋药物奠定基础。

　　2009年，胡锦涛总书记视察山东时指出，要大力发展海洋经济，科学开发海洋资源，培育海洋优势产业，打造山东半岛蓝色经济区。这是胡锦涛总书记站在全局高度作出的重大战略部署。进入新的世纪，在陆地资源日益枯竭的今天，人类社会在空间、资源、环境、技术、产业等方面，对海洋提出了新的要求，谁抢占了海洋科技的制高点，谁就率先占领了海洋空间，谁就控制了未来的战略资源，占地球表面积71%的海洋成为了新的经济增长点，也成为了人类新的生存空间。

　　大风起兮云飞扬，千帆竞过浪潮涌。以牡蛎基因组计划为契机的海洋基因资源研发必将成为蓝色经济发展的强大引擎，引领蓝色经济走向更加辉煌的明天！