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【转帖】抗体药物开发涉及的相关政策，法规
某战友PM，个人觉得这个问题挺有代表性的。【转帖】抗体药物开发涉及的相关政策，法规
请教
您好！有个问题请教一下，抗体药物在研发、细胞构建、小试、中试、临床这些阶段需要关注哪些法律法规？希望能些好的建议，万分感谢！祝新年快乐！
一直以为，熟悉、掌握生物制药开发的相关政策法规，应该是从事此方面研究的技术人员应具备的基本素质。但是，受精力、专业知识所限，自已也没有进行过系统的学习。所以单独开贴，将自己学习的体会附上。也请战友结合业内的案例分析，探讨下这些政策法规的意义，要求。
主要的指导原则见国家药审中心网站、ICH、EMEA，FDA
cuturl('http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=initValue&frameStr=0#top')
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最新回复
生物迷 (2016-4-11 10:53:42)
涉及目的基因来源，工程细胞株构建、细胞库鉴定，细胞培养过程等，见
《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般指导原则》cuturl('http://d.dxy.cn/detail/2270198')
《生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程》
ICH Q5B QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS:
ANALYSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF R-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS
ICH Q5D DERIVATION AND CHARACTERISATION OF CELL SUBSTRATES USED FOR PRODUCTION OF
BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
生物迷 (2016-4-11 10:54:08)
《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般指导原则 》cuturl('http://d.dxy.cn/detail/2270198')
Q5A(R1) VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN
生物迷 (2016-4-11 10:55:23)
ICH Q5C
QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
涉及生产工艺变更的
《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》
ICH Q5E
COMPARABILITY OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS SUBJECT TO CHANGES IN THEIR MANUFACTURING PROCESS
65urh (2016-4-11 10:58:17)
《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般指导原则》cuturl('http://d.dxy.cn/detail/2270198')
===============================================================================================================
（2）主细胞库(MCB)
取原始细胞库细胞，通过一定方式进行传代、增殖后均匀混合成一批，定量分装，保存于液氮或-130℃以下。这些细胞必须按其特定的质控要求进行全面检定，应合格。主细胞库用于工作细胞的制备，每个生产企业的主细胞库最多不得超过两个细胞代次。
——生物制品生产和检定用动物细胞基质制备及检定规程
horizon801你好，
刚才看了《 一般指导原则 》其中提到（……基质制备及检定规程），里面这句话不是很理解的。能帮忙解释一下吗？
谢谢！
生物迷 (2016-4-11 10:58:40)
（2）主细胞库(MCB)
取原始细胞库细胞，通过一定方式进行传代、增殖后均匀混合成一批，定量分装，保存于液氮或-130℃以下。这些细胞必须按其特定的质控要求进行全面检定，应合格。主细胞库用于工作细胞的制备，每个生产企业的主细胞库最多不得超过两个细胞代次。
——生物制品生产和检定用动物细胞基质制备及检定规程
horizon801你好，
刚才看了《一般指导原则 》其中提到（……基质制备及检定规程），里面这句话不是很理解的。能帮忙解释一下吗？
谢谢！
楼上战友的问题多么的“似曾相识”啊！呵呵，工作中也曾和同事讨论过这个问题。谈下个人看法：
1、主细胞库为什么会出现两个细胞代次？
一般情况下，重组细胞株构建及建库的过程中。原始细胞株通常要保存十余只冻存管。主细胞库通常保存数十只冻存管。工作细胞库会保存数百只冻存管。根据经验，每只冻存管中细胞总数约1.5-2×10E7cell。
如果，细胞传代到某一代次，所有的细胞总数不能满足冻存需要（1.5-2×10E7cell/只 ×主细胞库冻存管数）。则可能合并两个代次的细胞，构建主细胞库。
但是，根据工作经验，这种情况出现的几率太小了。因为上一代的细胞，都用作传代。即便是有用来“保种”的细胞，它也不能称之为上一代细胞。
除非，同时复苏了两只冻存管，一支传到N代次，一支传到N+1次。为满足主细胞库冻存细胞总数需要。合并两个代次的细胞。
2、主细胞库为什么不能超过两个代次？
目前用作宿主的动物细胞都具有“永生性”，如杂交瘤，CHO。但是，为保证重组细胞的遗传稳定性，无论种子细胞（主细胞库、工作细胞库）都有一个明确的代次限定。并且，要经过“遗传稳定性”试验证明，在上述代次范围内，细胞株的诸多表型（如蛋白质量，蛋白表达水平等）基本稳定，趋于一致。
目前已业内主流的悬浮细胞培养工艺，从一个冻存管，到发酵终点（20，000L反应器）细胞可能要扩增60-90代。为了保证终端产品的质量稳定性，最简单的办法就是，从细胞株源头保证种子细胞的一致性。所以，监管部门确定，主细胞库的细胞来源，最多不超过两个代次。
其实，业内都是普遍自觉的，使用一个代次的种子细胞构建主细胞库。
花想容 (2016-4-11 10:59:01)
占位，持续关注。有关于抗体处方筛选和制剂工艺研究方面的指导原则或资料可供参考吗？抗体项目刚刚启动，学习中。
生物迷 (2016-4-11 10:59:29)
QUOTE:
1、不了解这个领域。期待有经验的战友回复。2、个人感觉，制剂研究与“稳定性研究”关系密切。可否从中找到些线索。
如ICH的下述关于稳定性指导原则
Code Document Title Previously coded
Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1A
Q1BStability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products
Q1CStability Testing for New Dosage Forms
Q1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products
Q1EEvaluation of Stability Data
Q1FStability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV
Code Document Title Q5C
Stability Testing of Biotechnological/Biological Products
生物迷 (2016-4-11 10:59:47)
我还是认为，对于一个深入研究生物制药的人而言，这不是什么问题。这是一个基本问题。
因为我研究生物制药很少，也就根据自己看法，大概说一说。
如下指南和指导原则，如果大部分看了，应该对建立抗体类药物的思路，较清晰了。
1-cde《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则2003》
2-EP7《monoclonal antibody for human use》
3-ICH Q6B《测试方法和接受标准：生物技术和生物药品》
4-FDA《Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins》
5-FDA《Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use》
怎么说呢，我认为如果把ICH Q6研究透彻了
再结合ICH Q8的思想，再结合具体一些细节文章，这类问题很容易解决。
douding66 (2016-4-11 11:01:23)
生物迷 (2016-4-11 11:01:42)
cuturl('http://www.dxy.cn/bbs/topic/23603238?ppg=1#27422028')
曾经找过美国、欧洲药典中涉及单抗药物的通则。
summerxx (2016-4-11 11:02:08)
《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》
《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》
《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》
......
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FDA的Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use，正待更新成USP的单独章节。cuturl('http://d.dxy.cn/detail/4520624')
summerxx (2016-4-11 11:02:39)
ICH Q5C
QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
涉及生产工艺变更的
《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》
ICH Q5E
COMPARABILITY OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS SUBJECT TO CHANGES IN THEIR MANUFACTURING PROCESS
......
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个人意见，对于生物制品，如果一直是液体冷藏保存，则有效期最好从原液生产之日算起，而非自配制之日算起。
当然，对于原液冷冻保存或者成品经过了冷冻干燥，则不适用。
uaubc (2016-4-11 11:03:05)
最近在网上看到一篇关于生物仿制药的分析文章，觉得内容不错……
88780864.snap.jpg
笑弯了腰 (2016-4-11 11:04:28)
2015版药典3部公示内容，看了以后好像有一些地方值得去讨论的。一旦定下来以后，我们以后就没有讨论的机会了。
笑弯了腰 (2016-4-11 11:04:53)
取原始细胞库细胞，通过一定方式进行传代、增殖后均匀混合成一批，定量分装，保存于液氮或-130℃以下。这些细胞必须按其特定的质控要求进行全面检定，应合格。主细胞库用于工作细胞的制备，每个生产企业的主细胞库最多不得超过两个细胞代次。
——生物制品生产和检定用动物细胞基质制备及检定规程
horizon801你好，
刚才看了《一般指导原则》其中提到（……基质制备及检定规程），里面这句话不是很理解的。能帮忙解释一下吗？
谢谢！
楼上战友的问题多么的“似曾相识”啊！呵呵，工作中也曾和同事讨论过这个问题。谈下个人看法：
1、主细胞库为什么会出现两个细胞代次？
一般情况下，重组细胞株构建及建库的过程中。原始细胞株通常要保存十余只冻存管。主细胞库通常保存数十只冻存管。工作细胞库会保存数百只冻存管。根据经验，每只冻存管中细胞总数约1.5-2×10E7cell。
如果，细胞传代到某一代次，所有的细胞总数不能满足冻存需要（1.5-2×10E7cell/只 ×主细胞库冻存管数）。则可能合并两个代次的细胞，构建主细胞库。
但是，根据工作经验，这种情况出现的几率太小了。因为上一代的细胞，都用作传代。即便是有用来“保种”的细胞，它也不能称之为上一代细胞。
除非，同时复苏了两只冻存管，一支传到N代次，一支传到N+1次。为满足主细胞库冻存细胞总数需要。合并两个代次的细胞。
2、主细胞库为什么不能超过两个代次？
目前用作宿主的动物细胞都具有“永生性”，如杂交瘤，CHO。但是，为保证重组细胞的遗传稳定性，无论种子细胞（主细胞库、工作细胞库）都有一个明确的代次限定。并且，要经过“遗传稳定性”试验证明，在上述代次范围内，细胞株的诸多表型（如蛋白质量，蛋白表达水平等）基本稳定，趋于一致。
目前已业内主流的悬浮细胞培养工艺，从一个冻存管，到发酵终点（20，000L反应器）细胞可能要扩增60-90代。为了保证终端产品的质量稳定性，最简单的办法就是，从细胞株源头保证种子细胞的一致性。所以，监管部门确定，主细胞库的细胞来源，最多不超过两个代次。
其实，业内都是普遍自觉的，使用一个代次的种子细胞构建主细胞库。
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昨天和公司其他同事讨论了这个关于 主细胞库最多不得超过两个细胞代次 的问题，其他同事都比较倾向于传代两次以内的意思，但我觉得实际操作就有点难的。理论上细胞复苏就算一代了，再传一代就达到上限了。
如果按照两个同培养代次的细胞理解好像这句话是多说了，因为大家都不会这样去做的。
KGZ564 (2016-4-11 11:05:09)
关于 主细胞库最多不得超过两个细胞代次 的问题，最后一句话说的很清楚：
生物迷 (2016-4-11 11:05:32)
细胞培养实验室
丁香园荣誉版主
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丁当
35楼
《欧洲药典》6.0版与7.5版单克隆抗体总论的介绍与比较
关于我国药典单克隆抗体类生物治疗药物总论的思考
2015 版药典人用重组单克隆抗体产品总论.
治疗性单克隆抗体类制品质量控制标准的思考
关于我国药典重组 DNA技术产品总论 的思考
okhaha (2016-4-11 11:05:47)
你上面提到的都是确定了某个抗体可以做成药物以后需要进行的工作和相关规定。
我的问题是，怎么样确定某个抗体适不适合做成药物呢？
nn255 (2016-4-11 11:06:03)
许多法规，都是大纲性规定，不会很具体，有时读来很难理解，如果有大侠能结合具体案例或具体操作去解读，我想是最好不过了。单纯的谈论有哪些法规，其深度还不是很够。
987789 (2016-4-11 11:06:24)
学习了
【转帖】抗体药物开发涉及的相关政策，法规