科学家发现可有效遏制癌细胞生长的化合物分子
近日，来自斯克利普斯研究所的研究人员利用一种新方法发现了一种新型的候选药物，该药物可以被用于治疗特定类型的乳腺癌、肺癌及黑色素瘤；相关研究发表在了Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上，文章中研究者重点对丝氨酸进行研究，因为很多类型的癌症都需要合成丝氨酸来维持快速稳定的生长模式。
为了寻找可以干预上述途径的候选药物，研究者对大量的化合物文库进行筛选，寻找可以有效抑制3-磷酸甘油酸酯脱氢酶（PHGDH）的分子，PHGDH分子是癌细胞丝氨酸生物合成关键步骤不可或缺的一员。此外为了寻找可以靶向作用癌症代谢的抑制剂，研究者还利用这种新方法帮助回答和丝氨酸代谢相关的问题。
丝氨酸对于细胞合成核苷酸、蛋白质及脂质非常必要，细胞可以利用两种途径来获取丝氨酸，即通过细胞外环境的输入或在PHGDH 的作用下降3-磷酸甘油酸酯转化而成；早在20世纪50年代科学家们就知道癌细胞可以利用有氧糖酵解过程来产生细胞增殖所需的代谢产物，有氧的糖酵解过程可以导致丝氨酸过度产生，目前研究者并不清楚其所发生的机制，研究者指出，某些癌细胞会获取特殊的突变从而增强PHGDH的表达，而减少PHGDH的水平则会抑制癌细胞生长。
研究者Lairson提出假设，即如果有一种可以抑制PHGDH的小型分子药物可以干扰癌细胞的代谢，那么或许就可以帮助开发有效的癌症疗法，更为重要的是候选药物对正常细胞并无抑制活性，因为其可以“进口”足量的丝氨酸来维持细胞的正常生长。
文章中研究人员利用高通量体外酶分析技术对80万小分子化合物的文库进行筛选，来寻找可以抑制PHGDH的分子，最后他们鉴别出了408个候选分子，随着进一步深入的研究分析研究者们最后确定了7个候选抑制分子，随后他们深入研究来确定是否这些分子可以抑制复杂细胞环境中的PHGDH的功能，试验中研究者利用基于质谱分析的实验来测定候选药物存在情况下细胞中新生丝氨酸的水平。
最终研究者发现一种名为CBR-5884的小分子可以特异性地抑制丝氨酸的合成（抑制作用高达30%），这就表明该分子可以特异性靶向作用PHGDH，同时CBR-5884分子还能够抑制过表达PHGDH的乳腺癌及黑色素瘤细胞的增殖和分裂。正如研究者预期一样，CBR-5884分子并不能够抑制PHGDH未高表达的癌细胞，然而当在缺失丝氨酸的培养皿中进行试验，研究者发现，CBR-5884可以降低相应癌细胞的生长。
目前在这种候选药物进行临床试验前研究者还将进行多种优化性试验，而为了达到最终目的，研究者们还计划后期采用特殊的药物化学方法来改善候选药物分子的潜力及代谢稳定性。
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