Cancer Cell:癌细胞可以高效代谢果糖

2016-10-17 17:03 来源: 麦特绘谱
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  上海交大附属第六人民医院转化医学中心贾伟教授课题组在与上海血液学研究所陈赛娟教授课题组的合作研究中发现,急性髓细胞白血病(AML)细胞具有极强的果糖代谢能力,而活跃的果糖代谢促进白血病的恶性进展。这项研究于2016年10月13日在线发表于癌症研究领域顶级学术期刊Cancer Cell杂志,研究论文的题目是“Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential”。贾伟教授和陈赛娟教授是这篇论文的共同通讯作者。陈文连博士、王月英博士和赵爱华博士为共同第一作者。

  上述两个课题组合作,于2014年在国际学术期刊BLOOD(《血液》杂志)上发表了急性髓细胞白血病代谢组学的研究工作。研究发现AML患者整体代谢谱出现显著变化,通过自上而下(Top-down approach)的系统生物学研究思路,研究团队发现AML患者的糖酵解代谢水平非常活跃,而且患者的糖酵解代谢活性越高,其生存就越差。研究团队还发现,活跃的糖酵解代谢可显著降低AML细胞对化疗药阿糖胞苷的敏感性。研究人员在后续的工作中观察到,AML细胞异常活跃的糖酵解代谢可导致骨髓微环境中葡萄糖水平严重不足,而这种情况下AML细胞如何保持足量的碳源摄取以维持细胞的恶性增殖可能是一个十分重要的癌症代谢新机制。随着研究的进一步深入,他们获得了一个重要发现:在葡萄糖缺乏的情况下,AML细胞可启动一个替代机制转而利用果糖。果糖是人体血液系统中的第二大血糖,它的细胞转运由SLC2A5基因编码的GLUT5蛋白转运子介导。

  研究团队发现,AML细胞表达的SLC2A5基因水平越高(即利用果糖的能力越强),则患者的预后越差。使用RNA沉默技术干扰AML细胞的SLC2A5基因表达,可显著降低细胞对果糖的摄取以及果糖诱导的细胞增殖。

  在此发现的基础上,研究团队使用了一个小分子药物来特异性地阻断果糖的跨膜转运,这个抑制果糖利用的措施可以在体外细胞模型中显著抑制细胞的恶性增殖和浸润。而在AML动物模型中,使用该小分子药物阻断果糖的AML细胞跨膜转运可显著改善小鼠的白血病症状并延长小鼠的生存。值得关注的是,该小分子药物可与化疗药阿糖胞苷协同作用,进一步改善治疗效果。

  这项研究工作揭示:除了葡萄糖之外,果糖是AML细胞的另外一个重要能源物质。负责果糖转运和利用的蛋白转运子GLUT5,是治疗AML的一个新的靶点。这样一个特征性的果糖代谢表型很可能存在于AML以外的别的肿瘤细胞中,而针对GLUT5的小分子化学药物或者抗体药物,有望与目前的常用肿瘤化疗药物(如阿糖胞苷)联合使用,极大地改善癌症患者的治疗效果。