EXPEDITION3试验即将公布结果，粉状蛋白假说面临审判
礼来前一阵曾宣布将在下周感恩节后公布其阿尔茨海默病（AD）药物Solanezumab（sola）第三个三期临床EXPEDITION3（Exp3）的结果。这可能是2016年最重要的临床试验，对礼来和AD患者都非常重要。如果成功不仅会给礼来带来每年50亿美元以上销售、为患者带来第一个能改变疾病进程的新药，更重要的是可能确证粉状蛋白假说、为攻克这个恐怖疾病治疗建立第一个战略基地。那么这个试验成功可能有多大呢？
和心血管疾病类似，AD机理复杂、药物开发风险高度滞后，过去十几年99%以上临床项目失败，开发成功率远低于其它疾病药物。粉状蛋白是AD的标志，但是有些人虽然有粉状蛋白蓄积但无AD症状，而很多老年痴呆患者脑内并无过量粉状蛋白。虽然粉状蛋白蓄积和AD病情似乎正相关，也有动物试验显示粉状蛋白蓄积可能是病因之一，但是目前尚未有任何清除粉状蛋白或抑制其合成的药物显示临床疗效。
追逐粉状蛋白假说的过程充满艰辛。被寄予厚望的bapineuzumab（辉瑞）、ganetenerumab（罗氏）、semagacestat（礼来）先后高调失败。去年三月aducanumab的一个一期临床虽然显示一定疗效，但一是没有疗效关系、二是分组不均匀、三是治疗窗口比较小。Sola已经失败了两个三期临床，但如果统计两个临床中轻度患者sola似乎有一定疗效。试验结束后用药组和对照组都使用半年sola后原来的对照组没有赶上用药组，似乎显示sola不仅是改善了症状，而是改善了疾病本身。但亚组分析不足为证，今年三月Exp3试验进行中被迫改变临床终点令很多人颇为不安。
这些试验失败的主要原因有几个。一是早期试验没有筛查粉状蛋白基线，有高达20-30%患者并没有粉状蛋白异常。二是这些药物治疗窗口有限，剂量稍高就有脑水肿事件。三是粉状蛋白代谢在出现症状10-15年前已经发生，所以有症状再清除可能已经晚了。而这个Exp3严格筛查病人粉状蛋白、并针对症状较轻的早期病人，所以可能第一次真正不受干扰地审判粉状蛋白假说。
但这只意味着试验结果可以比较可靠地检验这个假说，并不意味着试验结果更可能是阳性。事实上根据AD药物开发的高失败率历史、复杂疾病治疗假说的不可靠性（如HDL假说），第一个干净验证粉状蛋白假说试验的成功率不大会超过10%。两个主要终点的一个勉强达到统计显着已经不错。这虽然可能令sola的上市希望渺茫，但至少令粉状蛋白假说有一定可信度。如果默沙东BACE抑制剂MK8931的三期明年也显示一定疗效，那么这至少还是一个值得挖掘的领域。但Exp3也有很大可能彻底错过试验终点，粉状蛋白可能只是最容易观测的器质性变化，而与疾病没有半毛关系。
