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厦门大学EMBO分子医学解析孤儿受体
来自厦门大学生命科学学院，第四军医大学等处的研究人员发现一种孤儿受体：TR3能通过调控mTOR信号通路影响心肌细胞大小，结果导致心肌细胞肥大，这将有助于解析心肌肥大等心血管疾病的致病机理。
这一研究成果公布在EMBO Molecular Medicine杂志上，这是一份属于全球出版商约翰威立国际出版集团(John Wiley & Sons, Inc.)的学术期刊，近年来影响因子持续上升，目前达到10.333，是医学，研究实验类的重要期刊。
心血管疾病已经成为威胁人类健康的杀手之一，负荷性的心肌肥大最终将带来一系列心血管疾病。因此，了解心肌肥大产生的分子机理及其信号转导通路的调控，有助于我们预防和治疗心血管疾病。
孤儿受体(orphan receptor)是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能和特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。TR3也被称为Nur77，是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。
此前的研究曾显示TR3在细胞凋亡和血糖调控中也发挥着重要作用，但是，TR3是否参与心肌细胞肥大的调控还没有任何报道。在这篇文章中，研究人员通过动物实验模型、分子细胞生物学实验和临床病例分析，证实了TR3通过调控mTOR信号通路影响心肌细胞大小，结果导致心肌细胞肥大。
血管紧张素II(Angiotensin II, AngII)能够诱导小鼠心肌肥大。当小鼠缺失TR3基因后，即使AngII持续给药4周，它们都不会有明显的心肌肥大迹象和相关的病理变化，心功能也表现正常。但是在野生型小鼠中，AngII持续给药4周后，小鼠出现心肌肥大以及相应的病理特征。
研究人员进一步在左心室特异性敲低TR3基因后，在AngII诱导的心肌肥大模型中也可以看到敲低TR3后的大鼠明显能够抵抗AngII诱导的心肌肥大。这些结果提示TR3正向调控心肌肥大的发展过程。
除此之外在小鼠心肌肥大的标本中，研究人员也发现了心肌细胞体积明显增大，并且是通过TR3的介导调控mTOR信号通路。机理分析表明，TR3与 TSC1/TSC2复合物(mTOR抑制因子)结合，通过募集泛素分子结合TSC2，从而特异地降解TSC2蛋白，提高了mTOR活性。一旦mTOR活性提高，将对细胞体积的增大产生正调控。
这一信号通路涉及的关键分子的表达水平在临床心肌肥大病例中得到了进一步的证实。因此，这项研究第一次发现核受体TR3参与心肌肥大病理过程的调控，并阐明了其作用机制及信号调控通路，为临床心血管的预防和治疗提供了一个直接的和重要的靶点。
这项研究由厦门大学吴乔研究组完成，第一作者为王荣浩、何建平、罗杰以及中山医院心脏中心的苏茂龙。吴乔研究组去年还曾发表多篇文章，发现了 Pin1对TR3异构化修饰是TR3发挥其促细胞增殖功能的前提，这为癌症治疗提供了一个潜在的新靶点，以及揭示了孤儿受体TR3通过负调控Wnt信号通路活性抑制结肠癌发生的分子机理。研究从分子、细胞、小鼠和临床水平证实了TR3可以作为结肠癌治疗的一个潜在靶点，TR3激动剂则可能成为治疗结肠癌的潜在药物。
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