Nature：剖析重要的疾病蛋白
找到某种疾病的致病突变，往往只是理解疾病的第一步。而Rett综合症的情况更加复杂，因为该疾病中的突变基因控制着一系列其他基因。Rett综合症属于孤独症谱系障碍，是主要影响女孩的单基因神经性疾病。
爱丁堡大学的Adrian Bird教授与哈佛医学院的Michael Greenberg教授合作，阐明了MECP2基因突变引发Rett综合症的关键步骤，这两篇文章于六月十七日分别发表在Nature和Nature Neuroscience杂志上。
1992年，Bird教授首先发现了MeCP2蛋白。2007年他又通过Rett综合症小鼠模型展示，即使在疾病晚期，受损的大脑细胞也能恢复功能，说明Rett综合症是可以治愈的。不过，此前人们还不了解Rett蛋白的功能。
为此，Bird实验室开始检测Rett综合症患者体内的突变，希望鉴定MeCP2蛋白中的关键区域。他们在错义突变的基础上，明确了两个关键区域。一是甲基结合域MBD，即MeCP2与甲基化DNA结合的位点，MeCP2通过这一结合调控下游基因的表达。二是MeCP2与NCoR/SMRT结合的区域，该区域被研究人员称为NID(NCoR/SMRT Interaction Domain)，NCoR/SMRT是负责关闭基因的多蛋白复合体。
“我们对6503名健康人的基因组进行研究，发现与Rett综合症刚好相反，健康人的MBD和NID中不存在任何形式的突变。这一结果进一步证明了MBD和NID的重要性。” Nature Neuroscience文章的第一作者Matthew Lyst说。
NID中最频繁的Rett突变发生在306号氨基酸。研究人员将这一突变引入小鼠模型，发现该突变影响了MeCP2和NCoR/SMRT蛋白的相互作用，使小鼠表现出类似Rett的症状。
“此前人们只知道MeCP2结合在基因组的甲基化位点。现在我们发现，MeCP2的功能依赖于将NCoR/SMRT带到DNA上的能力。”Bird教授总结道。
Nature文章针对的是与306非常接近的308号氨基酸。研究人员指出，感知输入会使308位点添加磷酸基团，改变MeCP2蛋白与NCoR/SMRT的相互作用，从而影响下游的蛋白表达。Greenberg实验室构建了308位点发生突变的小鼠，使其无法在该处添加磷酸基团，他们发现原本受MeCP2控制的基因发生了调节异常。
“突变小鼠的大脑重量减少，运动系统异常，容易发生癫痫，这些都与Rett综合症的症状相符。研究显示，308位点的修饰，对于MeCP2的正常功能很关键，这一位点的异常可能引起Rett综合症，”Nature文章的第一作者Daniel Ebert说。
研究人员指出，MeCP2是否添加磷酸基团依赖于神经元的活性。在童年时期，感知输入会使MeCP2上的多个位点发生修饰，包括308位点。而这些修饰对大脑的正常发育非常重要。
“要开发有效的治疗药物，我们就得先理解MeCP2的功能，以及MeCP2突变的致病机制。而这两篇文章表明，在Rett综合症的背后，存在着MeCP2-NCoR相互作用的异常，这是一个重要的进步，”Greenberg教授说。
