【讨论贴】关于PEG修饰蛋白、多肽类问题

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• eve_49 (2016-4-11 16:56:53)

  之前做了很长一段时间的PEG修饰药物，大概了解这个技术的一点历史。
  该技术最早是40年前Rutgers University的Frank Davis教授提出的，用惰性高聚物修饰蛋白质做药物用途。后来到上世纪八十年代美国出现第一家应用该技术的公司，好像叫做Enzon之类的，后来有Shearwater公司等很多家，其实做的比较好的是Enzon，可能是审批相对简单的缘故，早期的随机修饰（random PEGylation)也被FDA批准了几个，现在好像不容易了，site-specific PEGylation还要讲清楚结构。
  该技术的原理很简单，就是把PEG高聚物耦合到蛋白质或者多肽分子上，常用的位点是胺基（N末端或者Lys的末端）、巯基（Cys）及后来的UAA介导的点击修饰。值得一提的点击化学在该领域的应用，大概是5年前吧，TSRI的Peter Schultz等的那个公司貌似就有用该技术做的修饰药物处于二期了，不知现在进展如何。二硫键也是潜在的修饰位点，但估计做学术可以，用于生产还有难度。其化学原理有文献，早些年我记得有JM Harris在Nature Review上做了一个不错的总结，后来大概到了2005左右有意大利的FM Veronese在Drug Discovery Today上有一个不错的文章，再后来的就多了，但大概也就是相互抄袭下，没太多新的东西。
  PEG修饰不是没有问题的，该聚合物在体内降解是个很大的问题，低分子量的有肾脏毒性，这个是业内所知，高分子量的体内降解机理不清楚，一个有希望的解决途径是采用别的聚合物，如透明质酸等内源性大分子，这个是目前学术界在研究的。
  至于用该技术在蛋白修饰，其实并不是所有蛋白都可以的，一个是蛋白质本身性质决定的，有的蛋白位点不暴露导致产率太低；有的修饰后构象变化导致活性降低或者容易聚集之类。最为关键的，我个人觉得该技术最适合的还是酶类分子，其它cytokine类或者peptide hormone类的，如此显著的改变PK，其后期的毒理工作还是要好好做的，毕竟我们是在做药。
  PEGylation的问题是工艺处理及质量检定，玩好这两把牌，应该可以拿到不错的产品。

• boom (2016-4-11 16:57:10)

  
  到目前为止FDA批准的PEG化药物/医疗器械
  -------------------------------------------------------------
  药品商品名  有效成分  生产公司  适应症  上市年份  
  Adagen  Pegademase bovine  Enzon  免疫缺陷性疾病  1990  
  Oncaspar  Pegaspargase(PEG-L-asparaginase)  Enzon  白血病、黑素瘤  1994  
  Caelyx  Pegylated liposomal doxorubicin  Schering-Plough  乳腺癌、卵巢癌  1999  
  PegIntron  Peginterferon alfa-2b  Schering-Plough  慢性丙肝  2000  
  Pegasys  Peginterferon alfa-2a  Roche  代偿性肝病、慢性丙肝  2002  
  Pegasys  Peginterferon alfa-2a  日本中外制药公司  代偿性肝病、慢性丙肝  2002  
  Neulasta  Pegfilgrastim(PEG-GCSF）  Amgen  肿瘤化疗后粒细胞减少症  2002  
  Somavert  Pegvisomant  Pharmacia & Upjohn  肢端肥大症  2002  
  Macugen  Pegaptanib sodium  OSI/Pfizer  年龄相关性黄斑变性  2004  
  Peg-Intron Redipen  Peginterferon alfa-2b  Schering-Plough  慢性丙肝  2004  
  DOXIL  Pegylated liposomal doxorubicin  Tibotec Therapeutics  乳腺癌、卵巢癌  2005  
  Mircera  mPEG-epoetin beta; CERA  Roche  肾衰竭引起的贫血  2007  
  Neupeg  Pegfilgrastim(PEG-GCSF）  Intas  肿瘤化疗后粒细胞减少症  2007  
  Cimzia  Certolizumab pegol  UCB  局限性肠炎、 风湿性关节炎  2008  
  VIRAFERONPEG+REBETOL  Pegylated interferon+ribavirin  Schering-Plough  丙肝  2009  
  KRYSTEXXA  Pegloticase  Savient Pharm  痛风  2010  
  Sylatron  Peginterferon alfa-2b  Merck  黑素瘤  2011  
  Peg-grafeel  Pegfilgrastim(PEG-GCSF）  Dr Reddy’s  肿瘤化疗后粒细胞减少症  2011  
  Omontys  Peginesatide  Affymax  帮助红细胞形成的新的红细胞  2012  
  DEFINITY  Perflutren lipid microsphere  Bristol-Myers Squibb  医疗成像  2001  
  DuraSeal  Pegylated hydrogel sealant  Confluent Surgical  手术粘合  2001  
  SprayGel  Pegylated hydrogel adhesion barrier  COVIDIEN  手术粘合、防止术后粘连  2001  

• boom (2016-4-11 17:02:17)

  
  国际上在研的PEG小分子药物（目前没有上市产品）：
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  PEG-Docetaxel：多西他赛。靶点：微管
  PEG-Irinotecan：伊立替康，喜树碱半合成衍生物。靶点：DNA拓扑异构酶
  PEG-SN38：喜树碱 。靶点：DNA拓扑异构酶 （海正）
  PEG-Naloxol：阿片诱导便秘药物，2014年9月FDA上会。
  ---------------------------------------------------------------------------
  详见：Progress in Polymer Science 38 (2013) 421–444.

• 9900 (2016-4-11 17:05:28)

  
  聚乙二醇（PEG）是一种水溶性聚合物，由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成制得。1859年，A.Llournco第一个合成了聚乙二醇，1939年，美国联合碳化物公司开始生产聚乙二醇，1948年以后其他的环氧乙烷制造者也开始提供聚乙二醇，现在聚乙二醇的生产厂家遍布全球。
  PEG具有水溶、润滑、低毒、稳定、难挥发、易互溶等性能，加上其分子量可调节、端基可修饰，使其具有十分广阔的应用前景。

• 45778 (2016-4-11 17:05:48)

  国内已经上市的PEG药品
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  药品名称   申报类别   上市时间   单位   
  培门冬酶    化药3.1    2009/1/19  恒瑞   
  PEG-rH-GH   生物药9   2014/1/16  长春金赛   
  PEG-rH-G-CSF   生物药1   2011/11/22  山东格兰百克生物（石药集团）   
  PEG-IFN-a-2a   进口   --   罗氏  
  PEG-IFN-a-2b   进口   --   默克/先灵葆雅   

• 45778 (2016-4-11 17:07:28)

  国内在研的PEG产品（已有受理号）
  以下产品不包含PEG-rhG-CSF（这个申请的单位比较多），和其他未拿到临床批件的非主流产品：聚乙二醇牛血红蛋白偶联物，PEG-IL-6，PEG天花粉蛋白，PEG降纤酶，PEG精氨酸酶。还有近期重庆富进刚报的PEG-insulin。
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  药品名称 研发公司
  PEG干扰素a2b 厦门特宝（上市申请），长春海伯尔，安科生物，双鹭，恒瑞
  PEG干扰素a2a 厦门特宝，正大天晴
  PEG干扰素突变体 北京三元基因，重庆富进
  PEG生长激素 长春金赛（上市），安科生物，厦门特宝
  PEG-GLP-1类似物 重庆富进，派格生物，豪森
  PEG-EPO 厦门特宝，豪森（突变体）
  PEG-尿酸酶 重庆富进
  PEG-内皮抑制素 先声
  PEG-胸腺肽a1 豪森
  PEG-SN38（PEG喜树碱，小分子） 海正

• 45778 (2016-4-11 17:23:17)

  到目前为止FDA批准的PEG化药物/医疗器械
  -------------------------------------------------------------
  药品商品名  有效成分  生产公司  适应症  上市年份  
  Adagen  Pegademase bovine  Enzon  免疫缺陷性疾病  1990  
  Oncaspar  Pegaspargase(PEG-L-asparaginase)  Enzon  白血病、黑素瘤  1994  
  Caelyx  Pegylated liposomal doxorubicin  Schering-Plough  乳腺癌、卵巢癌  1999  
  PegIntron  Peginterferon alfa-2b  Schering-Plough  慢性丙肝  2000  
  Pegasys  Peginterferon alfa-2a  Roche  代偿性肝病、慢性丙肝  2002  
  Pegasys  Peginterferon alfa-2a  日本中外制药公司  代偿性肝病、慢性丙肝  2002  
  Neulasta  Pegfilgrastim(PEG-GCSF）  Amgen  肿瘤化疗后粒细胞减少症  2002  
  Somavert  Pegvisomant  Pharmacia & Upjohn  肢端肥大症  2002  
  Macugen  Pegaptanib sodium  OSI/Pfizer  年龄相关性黄斑变性  2004  
  Peg-Intron Redipen  Peginterferon alfa-2b  Schering-Plough  慢性丙肝  2004  
  DOXIL  Pegylated liposomal doxorubicin  Tibotec Therapeutics  乳腺癌、卵巢癌  2005  
  Mircera  mPEG-epoetin beta; CERA  Roche  肾衰竭引起的贫血  2007  
  Neupeg  Pegfilgrastim(PEG-GCSF）  Intas  肿瘤化疗后粒细胞减少症  2007  
  Cimzia  Certolizumab pegol  UCB  局限性肠炎、 风湿性关节炎  2008  
  VIRAFERONPEG+REBETOL  Pegylated interferon+ribavirin  Schering-Plough  丙肝  2009  
  KRYSTEXXA  Pegloticase  Savient Pharm  痛风  2010  
  Sylatron  Peginterferon alfa-2b  Merck  黑素瘤  2011  
  Peg-grafeel  Pegfilgrastim(PEG-GCSF）  Dr Reddy’s  肿瘤化疗后粒细胞减少症  2011  
  Omontys  Peginesatide  Affymax  帮助红细胞形成的新的红细胞  2012  

• 45778 (2016-4-11 17:26:07)

  国际上在研的PEG小分子药物（目前没有上市产品）：
  --------------------------------------------------------
  PEG-Docetaxel：多西他赛。靶点：微管
  PEG-Irinotecan：伊立替康，喜树碱半合成衍生物。靶点：DNA拓扑异构酶
  PEG-SN38：喜树碱 。靶点：DNA拓扑异构酶 （海正）
  PEG-Naloxol：阿片诱导便秘药物，2014年9月FDA上会。
  ---------------------------------------------------------------------------
  详见：Progress in Polymer Science 38 (2013) 421–444.

• 45778 (2016-4-11 17:51:02)

  以上这些信息是本人最近总结的一些资料，应该还是比较全面的，当然还有一些资料没有全放上来。
  如有什么纰漏，请各位指正。

• 大桃子同学 (2016-4-11 22:01:20)

  
  大家都了解哪些检测修饰度的方法，我知道的是TNBS法，有没有人对此有研究？

• 大桃子同学 (2016-4-11 22:01:56)

  
  FDA延迟Biogen Idec 多发性硬化症药物Plegridy的审批期限
  3月18日，Biogen Idec 公司说，美国食品与药物管理局（FDA）对该公司多发性硬化症药物的审查过程将延长三个月评估时间，不过FDA未要求Biogen Idec 补交研究资料。Biogen原本打算2014年中期有希望启动药物Plegridy。Plegridy可以提高药物在患者体内的暴露浓度，延长半衰期，从而减少注射次数。

• 大桃子同学 (2016-4-11 22:08:19)

  
  GSK长效糖尿病药物albiglutide获EMA正式批准
  GSK 3月26日宣布欧盟委员会正式批准其长效GLP-1激动剂Eperzan(albiglutide)的上市申请，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。albiglutide使用带有5mm薄壁短针头的注射笔进行皮下注射，每周1次。FDA对albiglutide的预定审批期限是2014年4月15日。

• youreyes (2016-4-11 22:09:03)

  FDA延迟Biogen Idec 多发性硬化症药物Plegridy的审批期限
  3月18日，Biogen Idec 公司说，美国食品与药物管理局（FDA）对该公司多发性硬化症药物的审查过程将延长三个月评估时间，不过FDA未要求Biogen Idec 补交研究资料。Biogen原本打算2014年中期有希望启动药物Plegridy。Plegridy可以提高药物在患者体内的暴露浓度，延长半衰期，从而减少注射次数。
  ......
  
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  这个上个月已经批准了 是第一个PEG化的beta干扰素 不过国内这个产品每市场（适应症是MS，国人发病率非常低）
  没人仿制 这个是2万分子量PEG N端定点修饰的，具体的技术材料可以在FDA@drugs查到
  ps：现在FDA提供的review材料真是太细了

• 101010 (2016-4-11 22:09:24)

  还有融合蛋白

• summerxx (2016-4-11 22:09:51)

  国内第二个PEG小分子药物已经受理：
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  CXHL1400673  注射用聚乙二醇伊立替康  化药  新药  1.1  2014/9/28  天津键凯科技有限公司   
  CXHL1400672  聚乙二醇伊立替康  化药  新药  1.1  2014/9/28  天津键凯科技有限公司   
  CXHL1301377浙  PEG-SN38  化药  新药  1.1  2014/3/6  浙江海正药业股份有限公司  
  CXHL1301378浙  注射用PEG-SN38  化药  新药  1.1  2014/3/6  浙江海正药业股份有限公司

• summerxx (2016-4-11 22:10:12)

  国际上在研的PEG小分子药物（目前没有上市产品）：
  --------------------------------------------------------
  PEG-Docetaxel：多西他赛。靶点：微管
  PEG-Irinotecan：伊立替康，喜树碱半合成衍生物。靶点：DNA拓扑异构酶
  PEG-SN38：喜树碱 。靶点：DNA拓扑异构酶 （海正）
  PEG-Naloxol：阿片诱导便秘药物，2014年9月FDA上会。
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  详见：Progress in Polymer Science 38 (2013) 421–444.
  ......
  
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  第四个药也在这个月上市了，确切的说在我发这个帖子的时候正好公布获批上市的消息 。
  这个应该是第一个被FDA批准的PEG小分子药物。
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  9月16日，美国FDA批准了阿斯利康及其合作伙伴Nektar公司的新药Movantik （通用名： naloxegol）上市，用于口服治疗因使用阿片类药物引起的便秘（OIC）。 Movantik是结构上经过PEG修饰的Naloxol，属一类口服μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA），能选择地阻断胃肠道内的μ-阿片受体，治疗便秘，且无法输送到中枢神经系统，因而不影响阿片类药物的止疼效果。

• 831226 (2016-4-11 22:10:34)

  关注peg修饰技术，可以看看这个技术的开创者Frank F. Davis 和 Abraham Abuchowski ，及他们创立的Enzon和prolong公司。

• 8s5g (2016-4-11 22:10:55)

  Enzon公司相关：PegIntron;, Sylatron;, Macugen;, CIMZIA;, OMONTYS;, Oncaspar; and Adagen，peg IFN-β-1b、peg anti-TNF-α Fab、PEG-SN38.
  Prolong公司相关： KRYSTEXXA、PEG化精氨酸脱氨酶、PEG化碳氧牛血红蛋白、PEG化链激酶。

• 8s5g (2016-4-11 22:11:12)

  
  PEG技术后起之秀Nektar公司于2004年获得Enzon公司PEG平台技术的专利授权cuturl('http://investor.enzon.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=140964')

• 8s5g (2016-4-11 22:11:34)

  
  技术一般都有传承，就像peg技术的Enzon、prolong和Nektar公司，还有抗病毒药物， 上市一年销售过百亿美元的Sovaldi发明人Raymond Schinazi还参与发明司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨、替比夫定、racivir和amdoxovir等经典抗病毒药物。