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Nature:大型研究聚焦全球第三大癌症杀手

2014.7.24

  在一项编写胃癌分子病因目录的大型研究中,包括Dana-Farber癌症研究所研究人员在内的科学家们,基于共有的突变以及其他的一些分子异常鉴别出了胃癌的4个亚型。他们说这一新的分类法有望推动临床研究,开发出一些更好的方法来治疗这一全球第三大癌症杀手。

  在发表于《自然》(Nature)杂志上的研究报告中,癌症基因组图谱研究网络(Cancer Genome Atlas Research Network)的研究人员称,他们分析了295个胃癌样本,找到了一些方法基于相似的关键DNA缺陷和分子异常将它们分为数组。他们说,确定这些分类极为重要,其可用于指导对患者的治疗。

  论文的通讯作者、Dana-Farber癌症研究所食管癌和胃癌中心转化研究主任Adam Bass博士说:“我们明确地将胃癌分为4组,它们各自具有鲜明的特征以及一些类型的分子改变。”

  Bass说,以这种方式将癌症进行分类将有助于研究人员招募临床试验患者,让测试药物能够靶向它们特异的胃癌亚型。由于这些癌症具有侵袭性,5年生存率在20-25%之间,迫切需要开发出新的治疗方法

  绝大多数的胃癌均为胃腺癌,其导致了每年全球70多万人死亡。根据美国癌症协会的估计,2014年美国有22,220确诊病例,大约10,990人死亡。胃癌主要发生于老年人。感染幽门螺杆菌(H pylori)是一个主要的原因。另一些风险因素还包括饮食、吸烟、地理和种族,以及一些遗传性的癌症综合征。

  由于胃癌的多样性及存在不同的病理形式,研究它的生物学以及开发新疗法一直非常的困难。Bass说:“这是一种非常异质性的疾病,而大多数的临床试验采用的都是一种以一概全的方法。试图找到一种最佳疗法应用于所有的胃癌,这种传统的方法导致了我们在这一疾病的治疗中只取得缓慢的进展。”

  新研究是癌症基因组图谱(TCGA)计划的一个组成部分,TCGA计划是一项获得联邦政府资助的研究项目,许多大型的国际研究小组和中心参与其中,其目的是通过编写广谱的不同形式癌症的基因组特征目录,为了解这些癌症奠定新的基础,从而改善疾病的诊断、治疗和预防。

  在这篇Nature文章中,研究小组收集了来自世界各地的医院、从前未接受过化疗或放疗的295名患者的新鲜、冰冻的组织样本以及血液样本。利用6种不同的分子分析技术对这些组织样本进行了分析。包括对每个肿瘤的蛋白质编码DNA进行测序;检测突变、缺失或额外的基因序列拷贝;确定DNA的甲基化状态;测序肿瘤的信使RNA和microRNA;评估关键基因表达

  将一些计算方法应用于生成的这些大量的数据,研究人员将癌细胞分为了4个亚型:

  • 一些肿瘤包含有 EB病毒,PIK3CA基因信号通路突变,DNA极度超甲基化,以及PD-L1和PD-L2基因的额外拷贝。这类肿瘤占据胃癌的10%。 Bass说,这些结果表明抑制PI3-K信号通路有可能对这些癌症极为有用。并且,发现免疫反应关键调控因子PD-L1和PD-L2水平增高,表明了应在这些患者中测试一些新兴的免疫治疗药物。

  •在一些肿瘤中DNA修复机制失常导致了一些高频突变,其中的许多突变潜在激活了癌症相关的信号蛋白,一些新的精准药物可以靶向这些蛋白。大约20%的肿瘤可以归于这一亚型。

  • 最大的类别是称作为“染色体不稳定型”的胃癌,其大约占据了癌症样本的一半。Bass 说:“这些癌细胞有一堆的额外或缺失的基因及染色体片段。在这些肿瘤中一些重要的促癌基因发生了惊人数量的扩增,当前已有针对这些基因的靶向疗法或正在开发之中。这一癌症亚型常常发生于食管与胃的交界处,在美国这类胃癌的数量正急剧地增多。

  第4类称之为“基因组稳定型”,因为它们缺少其他三种类型的一些分子特征。这些肿瘤占癌症样本的20%,其主要是称之为弥漫性胃癌的一类特殊的胃癌。

  Bass 说:“由于它们能够快速地转移且我们缺乏有效的疗法,这些肿瘤尤为致命。”研究人员在大约30%的这类肿瘤中鉴别出了一组新的基因组改变,它们存在于一条叫做RHOA信号通路上。“这些研究结果开辟了全新的研究途径,使得我们能够调查这一致命形式的胃癌的潜在机制,并最终开发出新的疗法,”Bass说。

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