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华裔学者陈林烟碱受体研究获重大突破

2007.7.25

南加州大学结构生物学家在烟碱(nicotine)受体研究中取得划时代突破。

烟碱结合神经元后,神经元是怎样知道发送一个引发烟瘾的信号的?除了与良好感觉有关其它的问题外,答案似乎是糖!南加州大学研究人员发现糖的作用如同铰链,在细胞膜上打开一扇大门,让烟碱抵达的信号进入。详细内容刊登于电子版《Nature Neuroscience》。

Scripps研究所结构生物学家Raymond Stevens(未参与研究)称赞这项研究是结构生物学领域和神经细胞信号传导领域的划时代成就,除解决物质沉溺外还为研发治疗癫痫症、精神分裂症和抑郁症等药物提供了新靶标。

此次,南加州大学研究人员首次详细研究了小鼠乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor ,nAChR)——一种离子通道蛋白。离子通道蛋白使得信号在神经元之间传递,这项研究揭示了糖分子在这些蛋白中的重要作用。

研究小组带头人、分子和计算生物学教授陈林(Lin Chen,音译)说该研究填补了信号传递领域的一个空白并建立了一个范例。陈林说,关于信号从胞外向胞内传递的具体机制一直是一个长期争论的话题,许多现有理论因为没有考虑到糖的作用而不完整。

一些研究人员认为化学物质如烟碱,与细胞膜上的离子通道蛋白结合时,蛋白启动了一个onformational 波,将信号从蛋白体传递到细胞膜。但这种波在nAChR中或任何其它的相关蛋白中的分子机制还没有被研究透彻。相反,陈林小组在研究晶体结构时发现了一种简单机制,可用于解释糖分子在粘附受体表面时的重要作用。糖分子将神经递质结合位点与控制离子通道的膜区域联系起来,如同一个拉动门开/关的铰链。断开糖铰链会抑制门的开放。

陈林等还发现受体核心深处有一个水分子。由于蛋白经常含有疏水性物质,帮助稳定结构,所以这项发现有重要意义。水分子能辅助受体改变形状,以平衡弯曲的铰链。

之前关于nAChR蛋白同源物(homologs)——只结构相似而信号传递功能不同的蛋白——是完全疏水的,支持了该理论:隐藏水分子与功能发挥有关。

这项研究还代表了一个蛋白结晶学的精湛技艺,nAChR的同源物研究已经超过受体本身,达到原子级别。

陈林Cell文章叙述免疫重大发现

烟碱(nicotine)是烟草中的主要成分之一,具有很强的毒性。据报道,一支香烟中的尼古丁可毒死10只小白鼠,25支香烟中的尼古丁能毒死一头牛,40~60毫克尼古丁可使人致死。尼古丁损害脑细胞,使吸烟者出现中枢神经系统症状;引起血压升高、心跳加快,甚至造成心律不齐、诱发心脏病;引起胃痛及其它胃病;损害支气管粘膜,引发慢性支气管炎;还有致癌作用等。

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