南昌大学千人计划特聘教授:让大脑能和肌肉交流的蛋白

2016-11-30 00:00 来源: 生物通
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一大群受体必须被优化定位并在我们的肌肉细胞上并发挥作用,我们的大脑才能与我们的身体“沟通”,这样我们才能行走和呼吸。现在,科学家们发现,一种被认为有助于锚定这些受体的蛋白质,也有助于确保它们的形成和作用,并减缓它们的降解。相关研究成果发表在最近的Cell子刊《Neuron》杂志。

本文通讯作者、神经学家林梅博士说,这个发现对于“肌营养不良这样的疾病,是如何发生了大脑与身体的连接中断”提供了新的见解,并指出了新的治疗靶标。梅林教授是美国Georgia Regents大学医学院(MCG)神经科学与再生医学系主任,也是南昌大学生命科学学院特聘教授,中组部“千人计划”入选者,国家自然基金委杰出青年基金获得者,教育部“长江学者奖励计划讲座教授”。梅林教授研究神经突触形成和可塑性,精神分裂症的相关基因、功能,神经肌肉接头形成与病理机制等二十年。

这项研究中所指的蛋白质是rapsyn,是乙酰胆碱的受体,这种神经递质是被释放的运动神经元,以激活肌肉细胞。Rapsyn是由我们的肌肉细胞产生的,并被认为是一种生物锚,与乙酰胆碱受体相互作用,来确保它们的最佳位置,以使我们的肌肉从大脑接收命令。梅教授说:“对于精确的、高效的突触功能来说,受体必须高度集中在完全正确的地方。”

突触是被称为神经肌肉接头的细胞形态。在发育过程中,脊髓神经元接触到肌肉细胞,并形成这一直接的信息渠道。为了制造突触,神经元会释放蛋白质agrin,它延伸至LRP4――在肌肉细胞表面的一个蛋白。这激活了MuSK,这种酶可支持肌肉细胞表面上的受体聚集,这将使得通信成为可能。

现在,梅林教授和他的合作者发现,rapsyn不仅仅帮助把这些受体固定在肌肉细胞上,而且也作为一种酶,通过一个称为neddylation的过程,帮助驱动神经肌肉交界处的形成。事实上,agrin和MuSK也辅助这个neddylation过程。

这一新发现的作用,发生在rapsyn三个结构域中的其中一个,称为RING,其具体功能之前是未知的。Rapsyn的经典支架作用是在另一部分中;第三个部分的功能是未知的。RING的发现是一个惊喜,因为在生物学锚蛋白中,rapsyn通常没有这种酶的活性。梅教授说:“这个锚是活跃的。”

众所周知,在神经肌肉交界处,靠近乙酰胆碱受体有大量rapsyn,并且两者有相当稳定的周转。这项新的研究表明,rapsyn有助于确保足够的受体总是存在于这个动态的环境中。

梅教授说,可导致受体不聚类或正常运行的Rapsyn突变受体,可能引发肌营养不良症中所看到的广泛肌无力。这包括先天性肌无力综合征,其中最经常地影响面部肌肉,并首先表现为眼睑下垂。梅教授说,即使在RING部分的功能已知之前,有其他研究发现,尤其是rapsyn这个部分中的缺陷或缺失,可引起人类胎儿难产,可能因为他们不能呼吸,这是该结构域在神-经肌肉连接的发育中发挥重要作用的一个显著指标。MCG的科学家发现,小鼠如果没有rapysn的酶作用就不能生存。

梅教授说:“从根本上说,它提供了一种新的突触形成机制。从转化角度来说,通过确定这种新的酶活性,你或许可以开发更有效的治疗方法。”

他们仍然有很多问题,比如,是否rapsyn也能改变受体的功能,就像梅教授猜测的那样。他们还想知道,是否rapsyn其他部分中的突变影响着RING结构域的酶作用,因为有证据表明,在其他部分的突变也能造成致命的呼吸问题。科学家们也正在致力于解开这第三个rapsyn部分的功能。

梅教授推理,这只是冰山的一角,也要研究整个体内的锚定蛋白,包括大脑本身。他已经着眼于经典的锚定蛋白,如PSD-95,在神经元与神经元的连接中,寻求任何酶活性的证据,以及潜在的新治疗靶点。