第二十八期质谱沙龙活动报道
三种新型抗胆碱能药物 立体选择性动力学与代谢研究
军事医学科学院 李敬来老师
接下来，来自军事医学科学院毒物药物研究所的李敬来老师，为大家作了题为《三种新型抗胆碱能药物 立体选择性动力学与代谢研究》的报告。李敬来老师，分别从研究背景、研究目的、研究结果三大方面向大家介绍了此项研究的情况。
研究背景
李老师首先以生动的太极八卦图来形容生物体的手性对应体。生物体本身就是一个手性环境，手性药物进入生物体手性环境中，由于手性环境的作用，手性药物经过吸收、分布、代谢、消除等过程从而产生立体选择性、药理、药效及毒性的差异。
李老师介绍了几种手性药物8018、8021、DM8021的拆分、立体选择性药代动力学，并考察了其代谢的差异性。该研究获得了国家“十一五”基金资助。
8018是一种I类创新药物，它有两个手性中心，4个手性异构体即R2，S1，R1，S2;其中S2能较强的抑制腺体分泌和具有稳定心率的功效，具有良好的开发前景。8021的消旋体为国家I类新药被批准上市，主要用于抗晕动病。已有研究发现，8021左旋体比消旋体具有更好的抗晕效果，而右旋体无效。DM8021，具有抗帕金森氏综合征的作用，而且进一步药理学机制研究表明其活性异构体为左旋DM8021，右旋体无效。因此DM8021左旋体作为治疗帕金森氏病的新药，具有良好的开发前景。
研究目的
此项药代研究的目的是建立三种药物手性对映体拆分和定量检测方法(8018的R2、8021的左旋体、DM8021左旋体)及研究其构型转化，继而开展临床前药代动力学研究和手性对映体代谢差异性研究，从而为药效和毒理学提供参考依据，逐步积累手性药物代谢研究经验。
研究结果
1、手性拆分方法学及构型转化
这三种手性药物的拆分，对检测灵敏要求高，必须使用质谱，而质谱与正相色谱都不能够达到分离目的，并且8018又具备难分离的4个异构体，因此给分离带来了困难。在此项研究中，课题组首先探索了光学纯手性衍生化试剂进行对映体衍生化的方法，验证在普通色谱上的拆分情况，效果不佳;继而考查了利用手性色谱柱，通过不断调整分离条件最终实现了分离要求，并通过实验证明了8018、DM8012和8021优映体在动物体内均不发生构型转化，从而为手性药物单一异构体提供了药效作用的手性物质基础，这也是手性药物开发需要研究的关键问题。
2、立体选择性药代动力学
在实验1的基础上，进而对比格犬分别静脉注射用药及灌胃用药，探究立体选择性药代动力学方法。最终实验结果支持优映体的开发，开发手性药物优映体能增加药物疗效降低毒副作用。
3、代谢差异性研究
此项实验综合采用了：1)液液提取和固相萃取前处理方法;2)单四极液质全扫描和提取离子筛查代谢产物;3)串联液质联用全扫描和提取离子简单确证单四级液质发现的代谢产物，对代谢产物进行二级碎片扫描，根据原型和代谢产物的特征碎片离子，归属代谢反应位点;4)气质联用作为补充，发现代谢产物，并根据原型和代谢产物EI源裂解的特征碎片离子，归属代谢反应位点。5)提取对映体代谢产物特征离子进行比对，根据代谢产物的保留时间和信号响应强度，研究对映体的代谢产物在质和量上的差异。
最终得到以下结论：8018中R2、S1、R1和S2单异构体在大鼠体内均发现6个代谢产物，其中新发现2个产物，3个结构与以往一致，1个与以往结构不同;结合稳定性同位素掺入技术，8012在大鼠体内均发现11个代谢产物，其中4个结构与以往相同，7个为新发现产物;DM8021左旋体和消旋体在大鼠体内均发现10个代谢产物;此外对所有的代谢产物都进行了定量。
报告结束后，来自各院所的专家老师进行了激烈的讨论，现场气氛活跃。
液相色谱方法优化中的创新探索：基于“节能减排”的目标导向和“药物色谱数码化”的策略导向
空军总医院 梁贵健老师
空军总医院的梁贵健老师给大家做了题为《液相色谱方法优化中的创新探索：基于“节能减排”的目标导向和“药物色谱数码化”的策略导向》的报告，梁老师不是单纯地讲解学术知识，而更多地是在向我们介绍一些新鲜的想法，下面作简要介绍。
梁老师先对“就药测药”的现状谈了自己的想法。样品预处理和色谱条件优化研究室色谱技术应用中的两个薄弱环节，主要原因就是“就药测药”，缺乏系统性研究。据梁老师介绍，他已完成的二百多种常用药物的高效液相色谱保留行为规律的研究及其数据库的建立，均来自他们自己实验室的测试数据，在计算机上通过数值拟合和遗传算法，能预测这些药物在不同色谱条件下的保留值。这就是他所谓的“药物色谱数码化”。
接下来，结合当下的“节能减排”和“低碳”热点，梁老师从药物HPLC优化方法的三条途径：固定相、流动相和药物性质方面，介绍了一些探索性的思考，启发大家在实验室中来节能减排。
最后，梁老师对液相色谱做了一个形象的比喻和简短的总结：大海就像流动相，大地就像固定相，人心就像高压泵，慧眼就像检测器。世外人，法无定法，然后知非法法也;天下事，了犹未了，何妨以不了了之。意思是：大家应在色谱世界更多地去探索，色谱是一个经验的科学，需要大家不拘泥于传统的经验，更多地去创新和探索。
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