第三代测序首次成功诊断罕见病
目前临床上主要利用短读长测序（SRS）来进行基因组学分析，比如二代测序。SRS的主要特点是通量高、准确基数高以及成本低，但它无法解决高度杂合的基因组、高度重复序列、高GC区域、拷贝数变异、大的结构变异等问题。相比而言，长度长测序（LRS）有着与之互补的优势，在临床上可以检测到SRS遗漏的遗传变异。第三代测序技术的显著特征就是读长比二代测序更长。近日，科学家们首次利用第三代测序技术成功确定了二代测序未能检测到的致病性大片段缺失突变，最终确诊了一种罕见遗传病。相关结论发表在BioRxiv上。
他患有疑难杂症，二代测序诊断无果
这名患者为西班牙裔男性，无并发症足月妊娠，出生前10天由于心脏和呼吸问题住院。7岁之前身体保持良好状态。7岁时，他被发现患有左心房粘液瘤，并接受了手术切除。10岁时，他被发现患有睾丸肿块，肿块切除后被确定为睾丸母细胞瘤。13岁时，他被发现患有垂体瘤，并接受了保守治疗。16岁时，他又被发现同时患有肾上腺垂体微腺瘤和左心室及右心房心脏粘液瘤复发，并接受了第二次简单的复发粘液瘤切除手术。18岁时，他再次接受了复发性粘液瘤切除手术。此时，遗传学家认为他的症状可能为Carney 综合征（Carney complex ），并进行了Carney 综合征致病基因（PRKAR1A）临床检测，但检测结果为阴性。
19岁时，超声波检测发现了多个甲状腺结节，因而他同时还被诊断为ACTH非依赖性库欣综合征。21岁时，他通过经蝶窦切除术来切除垂体肿瘤，但左心室复发性黏液瘤又被发现。到目前为止，他仅接受抗凝血保守治疗以减少中风的风险。
2016年，他考虑心脏移植。移植团队认为心脏移植之前应进行精准的分子诊断。此次他们采用了Illumina 的HiSeq 2500进行全基因组测序。数据分析由斯坦福医学临床基因组学服务（Stanford Medicine Clinical Genomics Service）负责。此次测序确定了一些单核苷酸变异和片段缺失以及插入，但并未确定任何可以解释患者临床症状的变异。
第三次测序首次确定与“疑难杂症”相关的致病性结构变异
为了进一步诊断，研究人员利用 PacBio Sequel系统进行了低覆盖度的全基因组测序，并且找到了结构变异。他们共发现了大于50bp的6971个缺失片段和6821个插入片段。通过与对照组相比，研究人员排除了一些无关的突变，在疾病基因的外显子区域确定了3个缺失片段和3个插入片段。其中一个为PRKAR1A基因外显子的2184bp杂合子缺失，该基因也正是Carney综合征的致病基因。
这些变异通过Sanger测序得以证实，并被列入到致病变异解释标准中。该研究首次成功应用全基因组的长度长测序来识别致病突变，这意味这长度长测序在确定致病性结构变异上具有很大潜质。研究人员呼吁更多的研究来评估长度长测序的诊断率，并开发常见人类结构变异综合目录，为将来的研究提供支持。
关于Carney综合征
Carney综合征（Carney complex, CNC）是一种罕见的遗传性疾病，最早于1985年由J Aidan Carney首先描述为由粘液瘤、皮肤色素沉着、内分泌功能亢进所组成的综合征。多发性内分泌肿瘤和皮肤、心脏累及是本病的基本特点。
已经证实，PRKAR1A基因与CNC的发病有关，又称为CNC1基因。该基因位于17q22-24，编码蛋白激酶A（PKA）的调节亚基，在cAMP信号传导通路中起重要作用。PRKAR1A基因作为一种抑癌基因，其突变可能与内分泌肿瘤的发生有关。
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