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Cell:机械敏感性基质影响

2016.6.22

  细胞能感知周围细胞微环境,并对此做出反应,这些微环境十分重要,会影响细胞的形态、蛋白质水平和定位、基因表达,乃至核完整性。组织微韧性(micro-stiffness)在很大程度上受到细胞外基质的影响,但有机体内基质变化很大,因此也许可以作为分析和组织许多细胞类型和分子进程的一个有用参数,比如用于解析癌症患者的基因组变化。

  什么是癌症结构性突变?

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  2014年一项发表在Cell Reports杂志上的研究发现90%的骨肉瘤(Osteosarcomas)携带有抑癌基因TP53的突变型,这种突变在骨癌初期起着非常重要的作用。

  该研究对32名患者的34个骨肉瘤以及正常细胞的全基因组进行测序,发现了引起骨肉瘤的多种TP53突变,55%的TP53突变是结构型突变,而不是基因序列上的单个位点的突变。除了Tp53基因,这些结构型突变也影响了许多其他的癌症基因。例如,ATRX和RB1基因的回复突变,这两种基因的突变会引发小儿实体肿瘤(Pediatric solid tumors),DLG2癌症基因突变也存在于一半的骨肉癌患者中。

  所有的癌症都是由人一生中身体细胞内发生的DNA突变所引起。尽管我们知道烟草烟雾中的化学物质可引起肺细胞突变导致肺癌,紫外线可引起皮肤细胞突变导致皮肤癌,对于引起突变导致大多数癌症形成的生物学过程却了解甚少。

  为此,一组研究人员分析了7,042个罹患最常见癌症的患者的基因组,揭示出了20多个DNA突变过程的标记。研究指出,所有的癌症都具有两个或以上的标记,反映出在癌症形成过程中有各种过程协同起作用。但不同癌症的突变过程数量有所差异。例如,有2个突变过程构成了卵巢癌形成的基础,而肝癌形成则有6个突变过程。一些突变标记存在于多个癌症类型中,而另一些则局限于一种癌症类型。在30种癌症类型中,有25种具有年龄相关突变过程造成的标记。由乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2突变引起DNA修复缺陷所造成的另一种标记,被发现存在于乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中。

  细胞基质与干细胞

  大量研究表明,干细胞所处的微环境对调控干细胞的生长和分化具有重要作用,多种溶液介质、细胞外基质和信号通路等参与了干细胞命运的调控。微环境的作用一方面包括溶液介质(如激素和生长因子)——它们在干细胞的生长和分化中发挥重要作用,另一方面研究也表明,机械力及力学信号转导同样在干细胞自我更新、分化、衰老和凋亡等细胞生理过程中起到重要的作用。

  2014年,一项研究表明通过拉伸间充质干细胞正在生长的凝胶基质,可以使单个间充质干细胞变形,从而触发细胞内钙振荡。外膜上的一次拉动如何会引发内质网的钙释放?研究小组使用另外的生物传感器来区分两种可能的机制:拉伸可激活导致内质网钙释放的生化信号通路,或者拉伸是改变ER通道的直接机械力。

  结果显示,后者可能性更大。事实上,通过细胞骨架传播的力量,可引起内质网钙释放,是人们一段时间以来的假设,但直到现在还没有得到证明。

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