Nature:国际超大合作揭示生命必需基因与疾病关联

2016-10-19 14:04 来源:
327 收藏到BLOG

  最近,来自宾夕法尼亚大学、杰克逊实验室(The Jackson Laboratory)、贝勒医学院(the Baylor College of Medicine)、多伦多大学和英国MRC Harwell 研究所的科学团队在一项新的研究中描述了对哺乳动物基因的一项大规模发现,以及它将如何影响对哺乳动物发育和人类疾病的理解。这一国际化、系统性、高通量的研究结果以论文形式发表在《Nature》期刊上,标题为“High-throughput discovery of novel developmental phenotypes”。

▲此次国际合作规模宏大(图片来源:《Nature》)

  所有哺乳动物的基因组中,大约有三分之一数量的基因是生命所必需的。近几十年来,科学家们在小鼠动物模型中通过使用“基因剔除”技术逐个让这些必需基因功能消失,进而获得相应的胚胎和成体期间表型。这一研究手段为基础生物学领域提供了巨大的信息和数据结果,尤其对针对基因功能和先天性疾病研究铺搭了一大平台。

▲此项高通量研究涉及大量生命发育过程中必需基因(图片来源:《Nature》)

  我们针对胚胎正常生长发育遗传机制的了解,主要由通过独立实验室里单个突变分析或通过集体诱变筛选大批基因研究来完成的。对小鼠突变体产生的表型鉴定进行系统化、标准化方法分析将极有助于补充完整这些数据;大规模化的计划也注重了效率,并减少潜在的主观偏见,并最终有可能达到一个全面的基因组范围的基因功能注释和理解。此外,近期学术圈也反复强调了涉及动物模型数据可重复的重要性,如何缜密设计等位基因位点、考虑遗传背景和标准化表型分析。

  基于这些理念和指导思想,2011年9月28日,全球15个知名研究机构在美国国立卫生院(NIH)成立了国际小鼠表型分析联盟(International Mouse Phenotyping Consortium, IMPC)。为有效成功实施该计划,美国NIH、欧盟、英国医学研究理事会(MRC)、加拿大卫生部、日本理化研究院(RIKEN)及Welcome Trust基金会大力资助了这个两阶段分步实施的计划:第一阶段(2012年-2016年)将分析基因剔除小鼠模型中约5000个基因的表型;第二阶段(2017年-2022年)将分析基因剔除小鼠模型中近15000个基因的表型。目前中国的IMPC参与单位是南京大学模式动物研究所(国家遗传工程小鼠资源库的挂靠单位),该所创始所长高翔教授是IMPC指导委员会成员。IMPC的网站地址是:www.mousephenotype.org。

  IMPC计划是在第一期国际小鼠基因剔除联盟(International Mouse Knockout Consortium, IKMC)计划(2006-2012)的基础上建立的,第一期的IKMC计划主要由欧盟及NIH支持,已经建立16000个基因的基因剔除ES细胞,为建立基因剔除小鼠品系提供基础,IKMC的第一任主席是“国际人类基因组计划”领导者、现任NIH院长Francis Collins博士。IKMC网站是www.knockoutmouse.org。目前第二期 IKMC与IMPC计划同时进行中。

▲现任NIH院长Francis Collins博士(图片来源:NIH官网)

  上述发表的研究正是 IMPC研究项目的一部分,旨在利用小鼠基因剔除技术,建立基因组中所有编码基因“条件性剔除”的小鼠品系,系统分析小鼠突变体的发育、生理及病理表型,从而全面理解哺乳动物所有基因的功能。此外,值得一提的是IMPC还将产生大量的小鼠疾病模型资源,这将成为顶尖水平生物学及医学研究的必备工具平台和资源。

  这项研究报道了IMPC合作产生的首批1751个基因的结果,其中410种基因是完全致死性的小鼠品系,就有是说它们当中将近三分之一的基因是生命所必需的。使用标准化的表型平台、高分辨率3D成像,研究人员确定了一些前未报道过基因在多个发育期阶段时间点的表型,还有一些先前已报告基因突变体新的其他表型。其中最为重大的一项结论便是:即使在确定的遗传背景下,研究人员的分析表明,基因的遗传不完全外显性和多变的基因表现力是非常普遍的。此外,科学家们还发现人类致病基因也同时多是必需基因,因此基于现有研究和将来计划所建立的数据库,会非常有助于如何策略优先和功能验证那些在临床测序中鉴定的相关基因突变。

▲IMPC的研究合作计划(图片来源:《Nature》)

  这项研究所产生的数据和图片将实时在www.mousephenotype.org网站上更新,以供研究人员检索。