华裔教授何鼎:癌症治疗迈入新阶段

2014-4-02 13:11 来源: 生物通
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  以纳米技术为基础的治疗药物将为癌症治疗带来一场革命。日前,加州大学洛杉矶分校UCLA的著名美籍华裔教授何鼎(Dean Ho),在The Scientist杂志上撰写文章介绍了用纳米药物对抗癌症的最新进展。

  传统的癌症治疗方式主要面临着两个挑战,药物循环时间短和难以对肿瘤位点进行局部治疗。除此之外,癌症药物的毒性和肿瘤演化出的抗性,也一直令医生们头疼不已。癌症药物的毒性可能引起严重的并发症,例如白细胞计数过低和心力衰竭等,这些副作用常导致患者不得不中断治疗。某些癌症治疗所造成的组织损伤甚至还可能致命。在很多情况下,癌症治疗失败都是因为肿瘤演化出了对药物的抗性。为了解决这些问题,确保癌症治疗的安全性和有效性,科学家们正在付出巨大的努力希望将纳米药物应用到抗癌战争中去。

  与传统的抗癌药物相比,纳米药物已经表现出了许多明显的优势,例如半衰期和滞留时间长、靶向效率高、副作用较小等等。目前,纳米化疗药物的临床应用已经取得了很大的进展。一些这样的药物正在进行临床试验,还有一些已经得到了美国FDA的批准。举例来说,Calando制药公司首次向人们展示了纳米颗粒递送的临床RNA干扰(Nature, 464:1067-70, 2010)。BIND Biosciences公司用纳米颗粒将化疗药物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合起来,减少了药物对肺部和扁桃体的损伤,提高了药物的效力,使药物的用量大幅减少(Sci Transl Med, doi:10.1126/scitranslmed.3003651, 2012)。而Celgene公司的Abraxane(白蛋白结合型紫杉醇)已经是FDA批准的乳腺癌治疗药物,近来该药物又被批准用于肺癌和胰腺癌的治疗。

  迄今为止,许多纳米材料都表现出了递送癌症药物的能力,包括二氧化硅、多聚物、金属和碳基材料等。

  以纳米颗粒为基础的联合用药

  近来有研究显示,用纳米颗粒进行多药递送,可以解决复发性癌症的抗性,提高三阴性乳腺癌治疗的效果。此外还出现了一些纳米药物的新治疗方案,例如逐层递送siRNA和阿霉素进行乳腺癌治疗,同时装载siRNA和肿瘤渗透肽以对抗卵巢癌,以及连续服用多种类型的胰腺癌纳米药物等(Adv Funct Mater, doi:10.1002/adfm.201303222, 2014)。这些令人兴奋的方案进一步为纳米抗癌药物的临床应用奠定了基础,令癌症治疗迈入了一个新的阶段,即纳米抗癌药物的合理联合使用。

  尽管越来越多的纳米药物得到了临床验证,但纳米药物治疗癌症的潜力还没有被完全挖掘出来。合理设计并联合使用纳米药物是很关键的一步,因为这是能够同时克服多个治疗障碍的有效途径,联合用药策略在癌症和传染病治疗中广为使用。

  目前临床上的联合用药主要采用添加法,将最小有效剂量的几种药物结合起来使用,但这种方法没有考虑到药物之间的协同效应。与传统药物相比,纳米药物的联合使用要复杂得多,这也为人们提出了更多的难题。例如,如何在纳米颗粒上搭载靶标多个通路的药物,对肿瘤展开全面进攻?如何决定各个药物的用量?如果在药效和毒性同时增高时,对药物组成进行调整?更重要的是,应该如何评价“优化”的结果?

  举例来说,当我们将阻止肿瘤生长、抑制肿瘤抗性、维持白细胞数的纳米药物结合起来时,优化其中一个参数势必会对其他参数产生影响。而这些参数又是因人而异的,需要在表型的基础上进行个性化的用药。此外,联合用药的参数空间很大,例如,若将有10种可能浓度的6种候选药物结合起来,就会产生1百万种组合。

  因此纳米医学领域现在亟需新的策略,能够在快速决定药物剂量的同时,优化组合用药的有效性和安全性。在这一方面,依赖于表型应答的反馈系统控制FSC(feedback system control)将大有可为。(PNAS, 105:5105-10, 2008; BMC Systems Biology, 5:88, 2011)值得注意的是,这一方案不仅可以用于体外研究(细胞系和原代细胞),也可以进行临床上的验证。FSC可以在实验结果的基础上不断提出新的组和方式,然后快速给出优化结果,能够将药物动力学和药物效力学纳入考虑。另外,FSC还可以帮助人们进行个性化的联合用药。

  总得来说,纳米抗癌药物能够克服传统癌症治疗面临的许多障碍。而合理设计纳米抗癌药物的联合使用,将是癌症治疗的一个重要进步。