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重磅抗癌药市场之中国特色（化疗类、激素类、靶向类）

2016.6.24

　　癌症是严重威胁人类健康的一类疾病，我国癌症防治形势十分严峻，每年新发癌症病例约310万，死亡约200万。近20年来，我国癌症发病率呈逐年上升趋势，致癌因素主要包括慢性感染、不健康的生活方式、环境污染和职业暴露等。

　　目前我国癌谱兼具发展中国家与发达国家癌谱特征。一段时期内，以肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌为主的发展中国家癌谱，和以肺癌、乳腺癌、结直肠癌为主的发达国家癌谱，将在我国并存。随着老龄化进程的加快，我国癌症发病、死亡率还将不断上升，对国家、社会和个人将造成沉重的经济负担。

　　在抗击癌症拯救患者生命的战争中，全球科研工作者努力工作，通过几十年的基础研究逐渐阐明了癌症发生、生长和转移过程中的关键信号通路，针对细胞信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，大量靶向药物被开发并进入市场。5月，随着治疗膀胱上皮癌全球首个PD-L1药物Tecentriq上市，市场进入了一场更为绚烂的巨头实力秀大战。

　　中国作为一个肿瘤高发的国家，同样也是巨头们潜在的大市场，所有前沿的/经典的、单抗类/植物类等都将到此报到。水土不服的将褪去，适应规则的将留存。

　　虽说中国抗肿瘤药物市场每年呈现两位数快速增长，但作为全球最大的发展中国家，市场有其自身的特点。不同于发达国家单抗类的繁荣，中国市场还是以植物类及抗代谢类等抗肿瘤药为主流，如多西他赛、紫杉醇及替吉奥等，但也不乏利妥昔单抗等闪烁其中。本文仅对米内网样本医院销售上亿品种进行分析，研究抗肿瘤药市场的中国特色。

　　A【化疗类】

　　依然是主流

　　影响微管蛋白和有丝分裂的药物

　　[重磅药] 紫杉醇、多西他赛

　　紫杉醇属于植物类抗肿瘤药，作用于微管-微管蛋白系统，临床用于卵巢癌、乳腺癌等的治疗。1992年获批上市，拥有优先审评和孤儿药双重身份。目前市场以注射液为主。

　　由于紫杉醇水溶性差，故紫杉醇注射液处方中含有表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油以助溶，但聚氧乙烯蓖麻油极易导致严重过敏反应，因此在接受紫杉醇治疗之前都需预防用药，导致顺应性较差。

　　2005年注射用紫杉醇（白蛋白结合型）Abraxane的获批，大大减小了副作用，而且作用时间增长。Abraxane采用ZL纳米技术，将紫杉醇和纳米白蛋白颗粒结合，避免了各种溶解可能。2010年新基收购Abraxis BioScience，从而将Abraxane收入囊中。2015年，Abraxane为新基带来9.67亿美元销售额，同比增加14%。

　　多西他赛又称多西紫杉醇，是1996年FDA优先批准的新分子实体。它是紫杉醇的衍生物，临床用于卵巢癌、乳腺癌等的治疗。多西他赛在细胞内浓度及滞留时间均优于紫杉醇，因此其抗肿瘤活性也好于紫杉醇。与紫杉醇一样，该品水溶性差，因此处方中需加入表面活性剂吐温80等助熔剂，因此也需密切关注其过敏反应。

　　阻止核酸生物合成的药物

　　[重磅药] 培美曲塞二钠、卡培他滨、吉西他滨、替吉奥

　　这类药物主要影响瘤细胞的酶系，使DNA和RNA的前体物合成受阻，从而抑制它们的形成。

　　培美曲塞二钠属于叶酸拮抗剂，原研药ALIMTA是礼来2004年获批的新分子实体，兼具孤儿药和优先审评身份。其化合物的美国ZL2016年到期，2015年欧洲和日本ZL到期，产品销售峰值在2014年达27.92亿美元，随后开始下行。临床用于恶性胸膜间皮瘤。

　　替吉奥属于氟尿嘧啶衍生物，是抗肿瘤药替加氟的一种改进型制剂，包括替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）三种组分。替加氟是5-Fu的前体药物，能在体内转化为5-Fu；CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-Fu的分解代谢；Oxo可减少5-Fu对消化道粘膜的损害，抑制5-Fu的磷酸化，减小其对胃肠道的副作用。替吉奥由日本大鹏药品工业公司开发，1999年在日本首次获准上市，是日本治疗晚期胃癌的最常用药物。获日本批准的适应症还包括头颈部肿瘤、结直肠癌等。国内获批适应症暂为不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

　　卡培他滨和吉西他滨均属于抗代谢类抗肿瘤药。卡培他滨用于乳腺癌、结直肠癌及胃癌等，吉西他滨用于非小细胞癌、胰腺癌等。卡培他滨Xeloda是FDA批准的首个口服化疗药物，2012年为罗氏带来了15.23亿瑞士法郎的销售峰值，2013年ZL到期。吉西他滨1996年获批，是礼来的品牌药，2010年ZL到期，同年销售11.49亿美元。

　　阻止DNA复制的药物

　　[重磅药] 奥沙利铂、奈达铂、替莫唑胺、伊立替康

　　此类药物一般直接与DNA结合，通过抑制DNA的复制等达到抗肿瘤作用。如奥利沙铂等属于铂类抗肿瘤药，通过产生烷化结合物而作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的复制和转录；伊立替康属于植物类抗肿瘤药，它与其代谢物可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制。

　　奥沙利铂ELOXATIN是赛诺菲2002年获批的新分子实体，临床用于结直肠癌、卵巢癌等。由于ZL到期之故，其销售从2011年的10.71亿欧元下降至2015年的2.27亿欧元，巨额的下滑来自北美市场，包括中国在内的新兴市场销售尽管增加了14.6%，也不能阻止其快速下滑的势头。

　　奈达铂Nedaplatin是日本野盐义的产品，1995年在日本上市，临床用于头颈癌等症。国内企业于2003年开始有同类产品上市。

　　替莫唑胺TEMODAR是默沙东1999年获批的兼具孤儿药和优先审评身份的产品，临床用于胶质母细胞瘤。由于与BARR等公司大打ZL战，其销售由2010年的10.61亿美元下降至2015年的3.12亿美元。

　　伊立替康是辉瑞1996年获批的新分子实体，临床用于结直肠癌、肺癌等。2015年FDA又以孤儿药及优先审评身份，批准MERRIMACK公司的Onivyde用于治疗胰腺癌，它是伊立替康的脂质体注射剂。由于辉瑞品牌药CAMPTOSAR于2008年已ZL到期，Onivyde能否再现辉煌将拭目以待。

　　影响转录的化疗药物

　　[重磅药] 表柔比星、吡柔比星、多柔比星

　　此类药物的作用机理是通过插入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA形成，抑制DNA和RNA的合成。

　　多柔比星（阿霉素）是1974年批准的新分子实体，1995年强生的多柔比星脂质体注射剂DOXIL让老药焕发了青春。由于化合物多柔比星会导致较严重的心脏毒性，目前市场以多柔比星脂质体注射剂为主流产品，临床用于卵巢癌及卡巴氏肉瘤等症。

　　辉瑞的表柔比星ELLENCE于1999年获批，兼具孤儿药及优先审评身份，临床用于淋巴癌等，市场表现一直不温不火。2006年HOSPIRA公司的同类产品上市后，更使其雪上加霜。

　　吡柔比星是1979年日本发现的新药，其心脏毒性小于阿霉素。1993年经国家卫生部批准，该药由深圳万乐药业从日本美露香株式会社引入国内，临床用于恶性淋巴瘤、急性白血病等有较好疗效。

　　当然，还有能增强免疫功能、常用于抗癌化放疗辅助治疗的乌苯美司等其他药物，在国内市场也有不俗表现。

　　B【激素类】

　　创新剂型试验田

　　激素类

　　[重磅药] 来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺

　　激素类主要通过调节内分泌来治疗肿瘤。

　　来曲唑及依西美坦等属于芳香化酶抑制剂，瑞林类属于促黄体激素激动剂，比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素。它们主要用于前列腺癌及乳腺癌等的治疗。

　　阿斯利康戈舍瑞林ZOLADEX于1989年获FDA批准，1995年其比卡鲁胺CASODEX及阿那曲唑ARIMIDEX也获得批准。艾尔建的曲普瑞林TRELSTAR于2000年获批。亮丙瑞林是日本武田1988年的产品，上世纪90年代初进入我国。诺华的来曲唑FEMARA于1997年获FDA批准。依西美坦Exemestane是1999年法玛西亚普强获批的孤儿药。

　　上述产品最具亮点的是瑞林类，它们是一类人工合成的多肽类药物，一般剂量小但需要长期给药，而缓释微球等前沿技术的应用，不但减少了副作用，同时增加了患者的顺应性。

　　C【靶向类】

　　单抗星光闪烁

　　单抗类

　　[重磅药] 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗

　　单抗类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，因而在抗肿瘤领域获得了巨大发展。虽然我国的抗体药物产业起步晚，但也涌现了中信国健、百泰生物等优秀企业。

　　贝伐珠单抗、曲妥珠单抗和利妥昔单抗原为基因泰克的产品，上世纪90年代初罗氏购得基因泰克控制权后，基因泰克的抗肿瘤单抗药物大大推动了罗氏盈利的增长。贝伐珠单抗于2004年获FDA批准，商品名为“阿瓦斯汀”，临床用于治疗转移性结直肠癌等症；曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准，其商品名为“赫赛汀”，临床用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌；利妥昔单抗于1997年获批，是全球第一个被批准用于初治、复发或耐药CD20+B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤，商品名为“美罗华”。2015年这三个单抗药物在治疗肿瘤方面为罗氏带来了188.62亿瑞士法郎。

　　西妥昔单抗是2004年FDA批准的产品，商品名为“爱必妥”，临床用于结肠癌等的治疗，原研药Erbitux由ImClone公司研制，由百时美施贵宝和德国默克销售。2015年百时美将Erbitux北美市场营销权移交礼来，2015年Erbitux为礼来带来4.85亿美元的收入。

　　尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的单抗药物，商品名“泰欣生”，2008年获批，打破了国外在此领域的垄断。临床用于头颈部癌等症。

　　表皮生长因子信号转导抑制剂

　　[重磅药] 伊马替尼、吉非替尼、埃克替尼、索拉菲尼、厄洛替尼

　　此类最热门的当属针对受体型酪氨酸激酶通路的靶向药物，包括针对胞外受体单抗和阻断胞内酪氨酸激酶的抑制剂。

　　伊马替尼，商品名“格列卫”，是诺华的原研药，2001年获批，它是首个上市的分子靶向治疗药物，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。随后2003年的吉非替尼（“易瑞沙”）、2004年的厄洛替尼、2005年的索拉菲尼（多吉美）等陆续上市，给小分子靶向抗癌药带来了一片繁荣景象。目前全球销售最好的还是格列卫，2015年销售46.58亿美元。

　　2011年，我国首个拥有自主知识产权的新药凯美纳（盐酸埃克替尼）获批，随着其市场化的成功，催生了国内同类产品的研发热情，几百个替尼类仿制药排队申请成为一种值得关注的现象，而数十个“不批准”的评审结论提醒企业“稍安勿躁”。

　　泛素蛋白酶抑制剂

　　[重磅药] 硼替佐米

　　硼替佐米通过抑制蛋白酶体对一系列蛋白的降解发挥抗肿瘤作用。其商品名“万珂”，是全球首个以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症用药，为武田的重磅药物。2003年获FDA批准，并获孤儿药称号及优先审评资格，2004年又获得欧洲批准，临床用于多发性骨髓瘤患者的治疗，2015年全球销售27.83亿美元。

　　2005年，强生旗下西安杨森独家代理将万珂带入中国，样本医院销量近2亿元，为独家粉针品种。

抗癌药

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