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Science子刊:癌症“双面”蛋白的作用机制

2016.8.26

  转化生长因子TGFβ在胚胎发育阶段起到了重要的作用,负责调控细胞的生长和特化。人们发现,TGFβ会对癌性肿瘤产生复杂的影响,它既能抑制肿瘤生长,也能刺激癌症发展。Science Signaling杂志最近发表的一项研究,揭示了这种“双面”蛋白的作用机制。

  在癌症发展初期,TGFβ抑制细胞分裂并刺激细胞死亡,由此阻碍癌性肿瘤的形成。但到了肿瘤发展的后期,TGFβ会 促进肿瘤细胞的增殖和转移,进而加速肿瘤的形成。那么,TGFβ是如何从抑制作用转变为促进作用的呢?Uppsala大学的研究团队在Science Signaling杂志上发表文章,揭示了这一过程中的分子机制。

  研究人员发现,TGFβ与癌蛋白Ras一同影响p53家族的成员。p53蛋白在调控肿瘤发展中起到了关键作用,肿瘤 里的p53常常发生突变。TGFβ和Ras虽然抑制了突变p53的效果,但也增强了p53家族另一个成员的影响,即ΔNp63。ΔNp63会进一步刺激肿 瘤的发展和转移。研究人员认为这些发现可以帮助开发对抗癌症的新途径,在不影响抑癌TGFβ信号的情况下,选择性抑制促癌的TGFβ信号。

  p53是最早发现也是最重要的肿瘤抑制子之一,被称为基因组的守护者。这种蛋白可以作为转录因子在细胞核中起作用,通过控制特定基因的表达,在细胞周期、DNA修复和细胞凋亡等重要过程中发挥关键作用。

  Mdm2失活p53是癌症中最常见的事件之一,因此用化合物靶标p53-Mdm2互作是很有前景的癌症治疗策略。不 过,人们对p53激活药物面对的抵抗机制还知之甚少。以CRISPR-Cas9为基础的靶点确证技术可以解析上述问题,帮助人们在癌症治疗中用p53激活 药物获得更好的效果。

  St. Jude儿童研究医院的研究人员发现,肿瘤抑制子p53可以在细胞质中通过一种全新的机制触发细胞凋亡。这项发表在Molecular Cell杂志上的研究显示,细胞质的p53能够结合并激活蛋白BAX,启动细胞的凋亡通路。p53中的一个氨基酸可以在酶的作用下改变自身形态,成为激活 BAX的开关。

  加州大学的研究团队揭示了p53与另一个蛋白的复杂关系,展示了这种关键蛋白在机体中的微妙平衡。他们发现,Rbm38过多会减少p53水平提高癌症风险,Rbm38过少会使p53过表达进而导致过早衰老。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

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