科学家开发新的化合物像棒球手套一样捕捉致癌分子

2016-11-30 00:00 来源: 生物通
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Killer T cells surround a cancer cell

棒球手套通常是由皮革制成的。如果一种新的设计使手套更能吸引棒球――以比普通手套更高的速度捕捉到棒球,将会是一个游戏规则颠覆者吗?

最近,斯坦福大学医学院的研究人员在微观尺度上发明了这样一副“手套”。他们开发了一种受体――半圆形,像是一个棒球手套,可吸引关键的致癌分子Gas6,并暂停它的作用,从而减缓小鼠胰腺癌卵巢癌的进展。该研究结果将于11月28日在线发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上。

当在小鼠中单独使用或与化疗联合使用时,他们的这种“诱饵受体”能够比其他治疗方法,更有效地减少或停止癌症生长。

他们还阐明了体内一种以前未知的机制。在小鼠试验中,当研究人员抑制Gas6与其原生受体Axl的结合时,癌细胞就开始释放破坏DNA的分子,从而导致细胞死亡。这指出了一种潜在的方法来改善目前的治疗方法。

该研究的第一作者、放射肿瘤学教授Amato Giaccia博士说:“我们甚至能够使一些动物治愈,即使它们开始于广泛和侵袭的转移性疾病。”

当前治疗中存在的问题
研究人员想在卵巢癌和胰腺癌的动物模型中测试他们的分子,这在早期阶段是很难发现的。目前卵巢癌和胰腺癌患者的治疗方案是有限的,通常需要手术、放疗和化疗相结合。该疗法会产生有毒性的副作用,很少完成完整的疗程。因此,研究人员已经越来越多地转向其他药物――如抗生素或小的、被称为酪氨酸激酶抑制剂的化合物,与它们一起使用。但这些药物也有缺点:它们是有毒的,所以它们不可能大批量使用,它们无法击败Gas6和Axl之间强烈的吸引力。虽然它们有时可以阻止肿瘤的生长,但它们很少导致彻底根除癌症。

本文共同第一作者、斯坦福大学的Rebecca Miao博士说:“很多治疗方法有非常大的毒性,因为它们不专门靶定癌细胞,它们也会对肝脏和肾脏产生一个巨大的负担。在小鼠中,我们的诱饵受体看来不仅是非常有效的,而且是非常安全的。”

Giaccia说:“我们基本上设计出了一种更好的‘手套’,具有更强大的捕捉棒球的能力――在这种情况下,棒球是指Gas6蛋白。”

激活Axl:不同癌症中的关键“球员”
Gas6是结合并激活Axl的一种分子,Axl是在细胞存活、生长和迁移中起着关键作用的表面受体。在许多形式的癌症中,Axl是过度表达的,并非常强烈地结合Gas6,这使得很难开发治疗方法靶定这一复合物。

然而,Giaccia和他的团队开发了一种诱饵受体,结合Gas6的能力比Axl强350倍。当提供给小鼠后,诱饵可将Gas6分子从系统中取出,并阻止它们活化Axl,从而抑制细胞的生长和迁移,阻止癌细胞生长。Giaccia说:“我们设计的这个分子对Gas6有较高的亲和力,因此能更有效地抑制它。”

为了制备这个诱饵受体――称为MYD1-72,他们使用酵母作为容器,来表达Axl蛋白不同的突变。然后他们用荧光分子标记Gas6,这样他们就能够检测出它与哪个突变的Axl蛋白结合最好。

一旦他们发现最有效的突变,他们就检测对比了其他有希望的治疗――靶定Axl途径,目前正在临床试验:BGB324和foretinib。MYD1-72和foretinib都能够减少肿瘤的大小和转移,但是foretinib在小鼠体内显示出毒性。BGB324很少显示出对小鼠的有害影响,但并没有减少肿瘤负荷。

研究人员进一步在小鼠胰腺和卵巢癌中,测试了他们的新诱饵受体的作用。在卵巢癌模型中,他们测试了MYD1-72单独及与DNA损伤剂(称为阿霉素,通常用于治疗)联合使用的疗效。他们发现,单独使用时,MYD1-72可使肿瘤负荷减少百分之95。与阿霉素结合使用时,大多数小鼠最终几乎出现了完全的肿瘤减退。在患有更侵袭性卵巢癌的小鼠中,MYD1-72单独使用就使肿瘤重量减少百分之51,而阿霉素使肿瘤重量降低百分之91。当一起使用时,研究人员检测到了了百分之99的肿瘤重量减少。

在胰腺癌中,他们也发现,与DNA损伤剂(称为吉西他滨)联合使用时,MYD1-72带来了较大程度的肿瘤缩小。单独使用时,MYD1-72对小鼠的肿瘤负荷没有任何影响。用MYD1-72和吉西他滨联合使用时,小鼠的存活率比没有任何治疗的小鼠高出了三倍。

这些结果表明,他们的诱饵受体和DNA损伤剂联合治疗,可能会导致显著更低水平的肿瘤负荷。

希望能给临床带来疗法
Miao说:“我们正在积极努力推动这项临床试验。但我们想知道,我们的这个分子对其他类型的癌症有何影响。”他们希望继续研究,这种诱饵受体如何能提高其他类型癌症的治疗,如白血病。Giaccia说:“这些临床前模型小鼠是很强大的,但我们需要在人类癌症中进行最终测试。”