广州生物院阐明过表达KLF4诱导T-ALL凋亡的机理
2月3日，国际学术期刊Molecular Cancer在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究组发表的最新研究成果“Genome-wide analyses identify KLF4 as an important negative regulator in T-cell acute lymphoblastic leukemia through directly inhibiting T-cell associated genes”，该研究成果揭示了KLF4作为关键转录因子，抑制T细胞相关基因表达，从而抑制T-ALL的相关机理。
KLF4（Kruppel-like factor 4）可诱导肿瘤发生，同时也可在组织依赖条件下抑制肿瘤生长。然而，KLF4在恶性血液肿瘤中的作用和机制仍然不明确。李鹏研究组在Jurkat细胞系和 T-ALL病人原代白血病细胞中诱导KLF4过表达，结合免疫缺陷小鼠异种移植模型体内验证，探索了KLF4在T-ALL细胞中的体外和体内功能，并通过基因组RNA-Seq分析KLF4在T-ALL细胞中的表达情况。另外，通过染色质免疫共沉淀PCR以确定KLF4在T-ALL中的结合作用位点。
实验结果揭示了KLF4通过调控BCL2/BCLXL通路诱导人T-ALL细胞系和原代T-ALL细胞凋亡。体内也验证了这一结果，小鼠移植了过表达 KLF4的T-ALL细胞，存活时间延长了。有趣的是，KLF4诱导T-ALL的凋亡作用在异种移植模型中得到了缓解，而过表达KLF4的T-ALL细胞在宿主体内的迁移作用则明显下降。实验发现过表达KLF4抑制T细胞相关基因的表达，如NOTCH1、BCL11B、GATA3和TCF7。进一步研究发现，KLF4蛋白可直接结合于NOTCH1、BCL2和CXCR4启动子区域，并抑制其基因表达。另外，KLF4可通过诱导BCL11B蛋白SUMO化，诱导BCL11B降解。
该研究揭示了KLF4在人体T细胞发育中的负调控作用，补充了人体T细胞发育分子调控机制，为KLF4作为肿瘤靶点应用于临床白血病治疗奠定理论基础。
KLF4调控T-ALL凋亡机制
