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《细胞》：人类基因突变“冷热不均”
人类基因组中并不是所有的碱基都容易发生突变，基因组也会出现“冷热不均”的现象，近期一研究组发现了获取DNA新生突变集群的方法，并指出这种单碱基对变化出现的可能性相差了三个数量级。牛津大学的Chris P. Ponting对此进行了深入评点。
父母生殖细胞形成时所发生的胚系de novo突变(germline de novo mutation，DNM)在人类疾病中发挥着重要作用。对于神经发育异常类疾病，高度外显的等位基因一般会受到强烈的负选择。这类等位基因亦被称为新生突变(de novo mutation)，可在数代中进行分离，一般较易在后代中观察到的。
如若想要深入了解此类疾病的遗传机制，必须先明确引起人类遗传多样性、突变过程以及塑造基因变异模式的内在和外在因素。突变本身是个随机过程，但特定位点的突变概率在基因组中并不一致。已有研究表明区域突变受到基因组特征的影响，但至今尚无科学家能够提出完整的胚系突变模式。
研究人员通过对10对同卵双胞胎自闭症患者及其正常父母进行了全基因组测序，在总共60亿个碱基对中检测出近600个生殖系突变，其中在每个孩子身上检测出平均60个突变。同时考虑到年龄对突变速率的影响，研究人员还巧妙地设计了父亲年龄偏大(>40岁)和偏小(<30岁)两组各5个家系进行研究。
结果研究人员发现每个后代中平均包含58个新生突变，人类基因组平均突变率大约为10-8数据级。同时也证实这种新生突变的发生与其父亲的年龄密切相关，但母亲年龄对突变的影响并不明显。研究还对精原细胞中的核苷酸替代积累进行精确量化，发现每年大致会出现一个新生突变。
除此之外，胚系新生突变在基因组中表现出高度的非随机性，并且比预期更为聚集。这种区域突变率可能受到DNA序列内在特征和染色体结构等多种因素的共同影响，比如DNA酶超突变性、GC含量、核小体占位、重组率、简单重复及该位点附近的三核苷酸序列等因素会影响到特定位点突变速率。
由此研究人员推测高突变基因有可能与疾病相关。当他们预测基因的突变率时，发现与自闭症相关的基因相比一般的基因更加易变，这表明一些导致自闭症的遗传祸首是突变热点。
近期自闭症研究接连获得重要成果，比如一组研究人员发现eIF4E蛋白合成水平过高的小鼠表现出类似孤独症的行为，包括反复埋石头等重复性行为、社交减少以及行为缺乏灵活性(无法通过稍作修改的迷宫)。研究还显示，在这些小鼠与异常行为有关的大脑区域中，神经元间的通讯也发生了改变。
研究人员利用药物4EGI-1来减少eIF4E蛋白的合成水平，希望能够使患病小鼠的蛋白合成回复到正常水平，从而逆转类孤独症行为。
实验结果显示，接受治疗的小鼠重复性行为减少，与其它小鼠的交流增多，并且成功通过了稍作修改的迷宫，说明其行为的灵活性增强。研究人员指出，这些小鼠大脑中eIF4E蛋白的合成水平回复到了与正常小鼠相当的水平。
这项研究为人们提供了宝贵的孤独症小鼠模型，用这一模型可以方便地测试许多靶标eIF4E的药物。
