Nature子刊:严重精神病的最新遗传风险因子

2013-11-21 13:38 来源: 生物通
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  精神分裂症和躁郁症是最严重的两种精神疾病,影响全球1%到4%的人口,在发达国家,这两种疾病占所有残疾的4%到5%,与自杀、自理能力差和心血管疾病及糖尿病风险增加引起的高死亡率有关。家族和孪生子研究都报道过这两种疾病的高遗传性(~0.8),但是这两种疾病的遗传变异,仅有一部分已经在分子水平上被阐明。

  根据19世纪晚期的临床观察研究得出的精神分裂症和躁郁症的历史差异,已经受到最近遗传学证据的挑战。尤其是,从一种疾病的全基因组关联研究(GWAS)中出现的几个等位基因,已被证明与另外一种疾病有明显的关联。而且,一组假定的多基因风险因子包含数以千计的常见微效等位基因,这组风险因子能够同时预测精神分裂症和躁郁症——而不是非精神疾病(甚至某种其它精神疾病)——的风险。

  以前对精神分裂症和躁郁症的 GWAS分析表明,许多常见微效等位基因仍然有待我们去发现,但是为了鉴定获得全基因组显著性明显证据的SNPs,可能需要很大的研究群体(~10000 个对象)。然而,已有证据显示,因为降低的等位基因和位点异质性,建立者群体可能拥有检测某些影响复杂疾病的常见等位基因效果的更强能力。而且,GWAS 分析同质种群,能降低种群分层引起的统计性偏差。同时,GWAS研究中鉴定的常见风险等位基因被证明能够影响多个种族的疾病易感性,这进一步支持世界性的复制组群的运用。

  美国纽约Zucker Hillside医院神经病学研究部门和Feinstein研究所的助理研究员Todd Lencz博士在11月19日的Nature Communications杂志上发表了一项研究,在研究中采用了超过25000个个体的大组群。Lencz博士与希伯来大学的Ariel Darvasi博士合作,在来自德系犹太人种群的一个患精神分裂症的单一种族群体和对照群体中进行了GWAS分析。研究者在来自多个种群的11个严重精神疾病独立病例对照群体中,复制了全基因组显著性风险SNP(rs 11098403)。然后,他们通过检验这个变异在死后脑组织中的基因表达,检测了rs 11098403的功能性。通过进行体外和计算机实验,从而发现一个邻近基因NDST3。这些结果表明,脑硫酸乙酰肝素(HS)代谢畸形可能是引起精神分裂症和躁郁症的原因。

  之所以选择德系犹太人群体,是因为德系犹太人群体代表了研究此类课题的一个独特群体。由于德系犹太人具有短的历史(不到1000年)和有限的人口,这样的历史会引起更单一的遗传背景,在这个背景下,我们能够鉴定跟疾病相关的变异。Lencz博士说,“这项研究再一次证明了我们德系犹太人种群的价值。值得注意的是,遗传变异在来自全世界的不同种族样本中复制,但是在德系犹太人群体中的效果最强,这可能是由于他们独特的遗传历史。”

  Lencz博士的团队报道称,这个改变DNA密码中一个单独“字母”的遗传变异,改变了NDST3基因的表达。这个基因对神经发育过程例如轴突形成和突触功能都非常重要。这些发现,对精神疾病治疗的遗传结构和可能的治疗靶点都做出了全新的阐述。

  这项工作由国家心理健康研究所(NIMH)的一项基金支持,部分受2009年美国复苏和再投资法案(也称经济刺激计划)的资助。最近,由Lencz和 Darvasi博士进行的这项德系犹太人精神分裂症群体的工作,受到来自NIMH的3百万美元的附加资助,也受到来自脑与行为基金和跨国科学基金的资助。

  Lencz博士也是德系犹太人基因组学协会的共同领导者,这个协会包括来自主要机构(包括哥伦比亚大学、西奈山医学院、阿尔伯特爱因斯坦医学院和MIT)的十几个研究者,利用相同的策略,研究包括癌症、糖尿病和帕金森氏综合症在内的各类疾病的遗传基础。