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Nature发表衰老研究成果:胚胎基因再激活导致肌肉衰老

2016.12.05

  生物通报道:发育基因和途径严格调控着胚胎的发育。这个过程是由所谓的Hox基因强烈驱动的。现在,来自德国Leibniz老化研究所(FLI)的研究人员发现,这些基因当中的一个——Hoxa9,在老年时期被重新激活。这限制了肌肉干细胞的功能,因此,限制了骨骼肌的再生能力。具有讽刺意味的是,这些研究结果表明,控制胚胎发育过程的相同基因,也会损害老年人干细胞的功能性和再生。尽管如此,这个过程可以通过抑制Hoxa9表观遗传学激活的化合物而得以修复;从而为衰老再生治疗指出了新的靶点。这项研究结果发表在2016年11月30日的《Nature》杂志上。延伸阅读:Nature子刊:癌症、衰老和炎症的关键机制;PNAS:衰老过程的罪魁祸首——转座子;6种新分子是延缓衰老的关键。

  妊娠期胚胎的发育是生命中最复杂的一个过程。基因被强烈激活,发育学途径必须通过一种高度精确和准确定时的方式,完成这项工作。所谓的Hox基因在这一过程中起着重要的调节作用。虽然在整个生命过程成年组织中的干细胞仍然是可检测的,但是出生后,它们只有很少是活跃的。然而现在,来自Leibniz老化研究所的研究人员证明,在老年期,在受损伤之后,一个这样的Hox基因——Hoxa9,在小鼠的肌肉干细胞中是被强烈重新激活的;从而导致在骨骼肌再生能力下降。有趣的是,当这种错误的基因激活被化学化合物抑制时,衰老小鼠的肌肉再生得以改善,从而提出了旨在改善老年肌肉再生的新疗法。

  衰老干细胞中胚胎基因的激活

  目前这项研究最大的惊喜是,在老年人当中,肌肉损伤后Hoxa9的激活会损害肌肉干细胞的功能——而不是提高它。本文共同通讯作者、FLI博士后Stefan Tümpel解释说:“最初,Hoxa9诱导的发育途径负责体轴的适当发育,例如手指的发育。”Julia von Maltzahn博士在FLI带领研究团队致力于肌肉干细胞研究。她补充道:“干细胞的功能下降,可导致整个骨骼肌再生能力不可避免的下降。随着年龄的增长,这可能会削弱损伤后的肌肉力量。”干细胞和组织老化的过程还没有得以完全理解。人们已经认识到,控制胚胎发育的信号在老化的干细胞中被激活。然而,控制这些信号的调节基因还没有在衰老过程中进行分析。FLI科学主任K. Lenhard Rudolph教授预期:“从进化的角度来看,Hox基因是非常老的。它们调节几乎整个动物界的器官发育——从果蝇到人类。我们非常惊奇地发现,这些基因的错误再激活可导致肌肉中的干细胞老化。这一发现将从根本上影响我们对于老化过程的理解。”

  改变了的表观遗传应激反应

  在一个胚胎中发育基因的激活,必须非常精确的定时,才能确保完美的组织形成和器官发育。这个脆弱的过程是由表观基因组变化——即DNA的化学修饰——调节的。该研究小组与苏黎世联邦理工大学的Christian Feller博士和Ruedi Aebersold教授合作,应用一种新的方法来识别损伤后发生在肌肉干细胞中的表观遗传学变化,作为Hox基因在老年时被重新激活的可能原因。Simon Schwörer是FLI的博士生,也是论文的第一作者。他介绍说:“让我们吃惊的是,老的肌肉干细胞没有在非损伤肌肉中的静止期表现出表观基因组的错误激活。仅仅为了响应肌肉损伤,干细胞显示出异常的表观遗传应激反应,这可导致DNA的开放,因此,导致发育途径的活化。”

  再生医学

  通过与耶拿大学医院(UKJ)合作,K. Lenhard Rudolph教授计划调查“胚胎基因的一个类似再激活,是否也会导致老年人的肌肉维持损失。”Nature杂志的研究证明,限制表观基因组变化的医学化合物,可提高老年小鼠的肌肉再生能力。到目前为止,这种方法的特异性太差,并且影响几个细胞和组织中的基因修饰。因此,与“Jena Center for Soft Matters”( Anja Träger博士)的一项合作研究,想探讨“通过纳米颗粒诱导,靶特异性地抑制肌肉干细胞中的Hox基因,是否是可行的?”如果是可行的,就足以提高肌肉的再生和维护。

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