Nature子刊:从基因组序列快速发现新药的突破性方法

2014-3-18 09:52 来源: 生物通
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  在一项寻找新药的研究中,美国Scripps研究所(TSRI)佛罗里达所区的科学家们开发出一种突破性方法,能够从基因组序列中设计新的候选药物。作为原理验证,他们发现了一种高效的化合物,能够导致癌细胞攻击自己而死。

  TSRI的副教授Matthew Disney博士指导了这项研究,他说:“这是第一次,从仅仅一段RNA序列中,合理设计出治疗性小分子。我们的研究表明,这种方法前所未有,可明确地靶定致癌RNA。”

  这种新方法被称为Inforna,发表在最近的《Nature Chemical Biology》杂志上。本文的第一作者、Disney实验室的研究生Sai Pradeep Velagapudi说:“利用我们的研究计划,我们可以发现具有高特异性的化合物。在将来,我们希望我们可以为其它癌症或任何病理RNA,设计候选药物。”

  寻求新方法

  在他们的研究计划中,Disney及其研究小组一直都在寻求可行的方法,以了解药物和RNA折叠之间的结合。尤其是,该实验室对操纵microRNAs非常感兴趣。

  microRNAs,在上世纪90年代才被发现,是在几乎所有动物和植物细胞中运转的短分子。通常,每个microRNA其功能就像一个或多个基因的“变光开关”;它结合到这些基因的转录本上,有效地防止它们被翻译成蛋白质。通过这种方式,microRNA可以调节多种细胞过程。

  有些microRNA与疾病相关,例如,MiR-96 microRNA被认为通过阻止称为细胞凋亡或程序性死亡的过程(该过程可以清除体内开始生长失控的细胞),能够促进癌症的发展。推荐阅读:PNAS:自身免疫性疾病的新靶标microRNA-155。

  作为Disney实验室长期研究计划的一部分,他们开发出的计算方法,能够从这些基因组序列和所有细胞的RNAs中挖掘信息,以发现能够靶定这些疾病相关RNAs的药物,而保留其他未受影响的RNAs。

  美国国立卫生研究院国家综合医学科学研究所的Peter Preusch博士说:“近年来,我们已经看到关于RNA在生物学和医学中很多角色的信息爆炸。这项新工作是Disney博士首创使用小分子操纵致病 RNAs的另一个例子,这些致病RNA已经被开发为潜在的药物靶点。”

  “前所未有”的发现

  在这项新研究中,Disney和同事们描述了他们的计算技术,这种方法通过从成千上万的细胞RNA序列中,挖掘药物-RNA序列(“motif”)相互作用的数据库,来确定最佳的药物靶点。

  该研究小组利用Inforna,发现了能够靶定microRNA-96的化合物,以及另外几种化合物——靶定将近二十几个其它疾病相关的microRNA。

  研究人员表明,能够抑制microRNA-96的候选药物,可以抑制癌细胞的生长。重要的是,他们还指出,没有microRNA-96运行的细胞,并不受药物的影响。

  Disney表示:“这阐明了一种空前的化合物选择性。相反地,典型的癌症药物作用靶点细胞是不加选择的,通常可导致病人难以忍受的药物副作用。”

  Disney补充道,新的候选药物很容易生产并具有细胞渗透性,与当前使用的最新水平的RNA靶定方法(使用寡核苷酸)相比,能够更特异地靶定microRNA-96。“这是前所未有的,为将来的发展带来了极大的希望。”