《科学转化医学》:逆转白细胞粘附缺陷病中的牙周病

2014-3-31 11:12 来源: 生物通
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  白细胞粘附缺陷病(LAD)是一种白细胞功能受损的常染色体隐性疾病,其特征是反复性或进行性软组织坏死性感染、牙周炎、伤口愈合差、白细胞增多、脐索脱落延迟(>3周)。 病人病情并不严重可存活至青年,其严重度与白细胞表面的一种特异性糖蛋白的缺陷程度相符,此糖蛋白促进细胞相互间反应和细胞移动,并可与补体片段相反应。由于它的缺陷使粒细胞(和淋巴细胞)不能很好地趋化,因而在细胞毒反应时不能很好地杀死细菌或吞噬细菌。

  患有白细胞粘附缺陷的人,遭受到频繁的细菌感染,包括严重的牙龈疾病牙周炎。这些患者经常会在早年牙齿脱落。

  目前,美国宾夕法尼亚大学牙医学院与国立卫生研究院的研究人员,在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志发表的一项新研究,展示了一种可逆转这种骨质流失和炎症的方法,宾夕法尼亚大学牙医学院微生物系的Hajishengallis教授和美国国家牙科和颅面研究所的Niki Moutsopoulos共同指导了这项研究。

  白细胞粘附缺陷病是一种罕见但危及生命的疾病。患者可死于细菌感染,因为他们的免疫系统缺乏免疫细胞(特别是中性粒细胞)到达感染部位所必需的一个分子。

  研究人员曾经认为,LAD患者之所以患上严重的牙周炎,是因为中性粒细胞不能穿过血管进入牙龈组织。因此,细菌能在牙龈中茁壮成长。Hajishengallis指出:“因为这个观点非常的合理,所以没有人会怀疑它。”

  但是,这项新研究对这一假设发出了挑战。

  Hajishengallis和Moutsopoulos带领的研究小组注意到,即使患者服用抗生素或者去掉牙菌斑,牙龈疾病和骨质流失还是继续发生。正如预期的那样,LAD患者的牙龈组织中没有中性粒细胞,仅在血液中有。然而,随着更深入研究,他们意识到,这些患者的牙齿表面有大量细菌,但是在牙龈内部的细菌水平正常。

  Hajishengallis说:“与在其他健康人中看到的牙周炎相比,这是一种完全不同形式的牙周炎,患这种牙周炎的人,中性粒细胞在其牙龈中过度活跃或大量存在,从而导致疾病。”

  为了了解LAD患者疾病有什么独特之处,研究人员检测了他们免疫系统相关的基因和蛋白。将其与患有牙周炎或齿龈炎但却相对健康的人比较之后,他们发现一个分子特别突出:LAD患者牙龈组织中具有非常高水平的IL-17 mRNA和IL-17表达细胞。

  这些研究结果与研究人员在缺乏LFA-1(通常有助于中性粒细胞存在于血流中的一个分子)小鼠模型中所观察到的结果一致。就像这些LAD人类患者一样,这些小鼠在生命早期表现出严重的牙周病,它们牙龈中含有高水平的IL-17 mRNA和蛋白质,以及IL-23——与IL-17处于相同通路的蛋白。

  IL-17所处的信号转导通路,充当免疫系统的反馈回路。当该通路感觉到一个组织含有很少中性粒细胞时,IL-23和IL-17的水平就会上升,促使更多中性粒细胞生产并从血流中迁移到组织中去。但是,由于LAD患者的中性粒细胞不能进入组织,这个通路就会出错,从而导致炎症反应。

  IL-17不仅能促使炎症发生,在这个问题牙齿中,还可以促进破骨细胞(分解骨质的细胞)的发育。Hajishengallis称:“我们怀疑骨质流失的发生,是因为IL-17,而不是因为中性粒细胞不能控制细菌感染。”

  要确定IL-17或IL-23是否引起了LAD样疾病小鼠的牙周炎和骨质流失,研究人员注入了阻断这些蛋白在牙龈中活性的分子。

  Hajishengallis称:“我们发现,通过阻断这两个蛋白,我们不仅抑制了炎症和骨质流失,还抑制了细菌的过度生长。这并不像听起来那么陌生。牙周细菌靠炎症生长。它们靠组织的分解产物作为食物。所以如果你抑制住炎症就会饿死它们。”

  作者指出,这一结果表明,原因细菌的数量在这些小鼠中是如此之高,推而广之,人类LAD患者,并不是因为免疫系统的监控机制存在缺陷,而是因为免疫系统对牙龈中正常水平细菌的异常反应所引起的炎症。