Nature子刊：液体活检——为肿瘤免疫治疗搭桥
作为体外诊断的一个分支， 液体活检是指一种非侵入式的血液测试，能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术， 目前已逐步进入临床。液体活检的优势在于能解决精准医疗的痛点，通过非侵入性取样降低活检危害，而且有效延长患者生存期，具有高性价比。
4月6号，发表在国际著名学术期刊《Nature medicine》上的一篇文章对液体活检在癌症免疫治疗方向的研究进行了富有灼见的点评。该文章主要是对今年2月份由Gros A.等人发表在《Nature medicine》上的一篇关于对黑色素瘤患者外周血中鉴定肿瘤抗原特异性淋巴细胞的研究论文进行评论。
人类T细胞可以靶向肿瘤特异性的突变，对癌症的免疫治疗具有非常有吸引力的应用前景，但是以目前的技术来获得这些T细胞却仍是一种挑战。而刊登在《Nature Medicine》上的研究展示了一种可以从黑色素瘤患者外周血中分离出靶向特异肿瘤突变的T细胞的新型方法。
人类T细胞具有识别和杀死肿瘤细胞的天然能力，而如今日趋成熟的癌症免疫治疗的目的之一便是增强T细胞的抗肿瘤活性。T细胞可以侦查到异常的肿瘤细胞，它通过一种克隆特异性T细胞受体（T cell receptor，TCR）来扫描主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）上的小肽片段，而这些小肽片段存在于靶向细胞的表面。许多的人类肿瘤具有DNA大量突变的特征，过去多年的研究证实，由突变基因编码形成的“肿瘤新抗原”正是当前癌症免疫治疗背后的主要驱动力。由于新抗原的表达仅限于肿瘤细胞，因此站在免疫疗法开发的角度，如何增强T细胞针对新抗原的特异性活性就非常必要。然而，由于肿瘤细胞突变种类复杂且多样，表达任何一种新抗原的T细胞数量都会是非常低的，使得如何聚集这些特异性T细胞变得相当困难。
为了获得具有肿瘤新抗原特异性的自体T细胞，科学家尝试过多种策略，比如直接从患者肿瘤组织分离出小量具有新抗原特异性的T细胞。然而在实际操作中，如何完成一系列分离过程，并获取扩增这些T细胞所需的新鲜肿瘤组织等都是不易实现的任务。即使在某种情形下得到了符合条件的肿瘤组织，但未必能把同样的方法推广到其他的肿瘤类型上。
在近日出版的一期《Nature Medicine》中，研究者们发现一种获得新抗原特异性T细胞的快捷方式，即分离患者外周循环血液中的T细胞。如图所示，研究人员先利用PD-1标记将患者外周血液中CD8+阳性T细胞分群，PD-1是一种已被活化或耗竭的T细胞表面上表达的生物标志。先前的研究表明，黑色素瘤患者的肿瘤浸润T细胞（tumor-infiltrating T cells） 高度表达PD-1，而从患者外周血液里面分离出的PD-1阳性T细胞也同样是具有新抗原特异性的。同时，研究人员已证明，外周血液中PD-1阳性T细胞上表现的肿瘤抗原特异性与肿瘤内部的PD-1+阳性T细胞十分相似。可想而知循环T淋巴细胞中PD-1的表达为肿瘤本身的抗肿瘤淋巴细胞提供了一种有价值的思路（图1）。值得注意的是，即使在这些分离出的PD-1+阳性T细胞中，也只有一部分是具有肿瘤特异性的，因此还需要对它们进一步纯化。对此，研究者建议，可以通过一起共同培养PD-1+／CD8+双阳性T细胞与表达肿瘤抗原的细胞，然后用筛选被活化细胞的方式以实现该目的。
图1 利用血液进行癌症免疫治疗
总之，这项研究为癌症领域的自体细胞免疫治疗方案策略奠定了可行性基础，将液体活检与肿瘤免疫疗法相结合，液体活检将为肿瘤免疫治疗提供一条非常有用的捷径。这样一来，他们为具有广阔应用潜力的癌症自体免疫细胞治疗新思路打下基础。
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