JAMA：儿童罕见病研究进展
在患者权益保护组织与国会的共同努力下，1983年美国颁布《罕见病药物法案》，使罕见病研究在过去30年中得到迅速发展。美国患病人数低于20万人的疾病被定义为罕见病，政府为补偿了其研发成本在药品销售上实施优惠政策，此法案促进了罕见病群体治疗产品（包括药品、疫苗、诊断试剂）的开发与上市。
《罕见病药物法案》出台后，约有3900多种药物向FDA申请罕见病药物资格，其中批准了450多个药品用于治疗约250种疾病，儿科罕见病用药占四分之一。
国家卫生研究院（NIH）为罕见疾病临床研究计划提供重要支持，包括罕见病临床研究网络（RDCRN）开发，涉及NIH罕见病研究办公室下属的国家推进转化科学中心，以及其它8个研究机构。
此计划的目的为：（1）促进罕见病临床协作研究，包括纵向研究、临床研究、临床试验。（2）对进行罕见病研究的临床研究者进行培训。（3）促进罕见病临床研究项目的概念验证。（4）获得关于罕见病研究人员、医生、医护人员、患者和公众方面的信息。NIH主导的包括RDCRN在内的十七个合作项目专注于10种罕见疾病的研究，也涉及到了未成年人群。
目前已确认的罕见病有6400多种，估计影响了18～30万美国居民。其中约有 80%的罕见病由遗传缺陷引起，约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病。NIH主导的儿童罕见病研究包括尿素循环障碍、Prader-Willi综合征、Angelman syndrome综合征、Rett综合征、溶酶体贮积症、遗传性粘膜纤毛清除疾病、原发性免疫缺陷和线粒体疾病。
随着基因医学的进步，不仅新的罕见病会被发现，而且多种基因突变引起的普通疾病也渐渐浮出水面。例如纯合子家族的某些肿瘤抑制因子产生突变导致罕见的家族性癌症（如视网膜母细胞瘤），而因相同基因偶发突变再加上其它基因突变则可引起更常见的癌症。
为应对日益受重视的罕见病，需为小样本量的罕见病设计改进新的研究方法，以展开更多的临床试验。
儿童罕见病研究是基因医学的重要组成部分，有望发展成为一门新兴学科。对于许多罕见病来说，早期治疗可明显改善患者预后和生活质量。最典型的例子是苯丙酮尿症，如果在婴儿时期便实行饮食治疗可能会使患者正常发育，而治疗显著延迟的情况下就会导致严重智力障碍和身体缺陷。
苯丙酮尿症早期治疗的成功案例是推动新生儿普查的主要动力，现在已推广到对新生儿进行50种罕见病筛查。质谱联用技术将有可能辅助测定DNA序列。这种方法可使大量的罕见遗传病得以准确诊断，并使一部分患者得到治愈。但因为新生儿筛查的复杂性和病例诊断的延迟性，这种新方法在新陈代谢的先天缺陷治疗上并未表现出一致的临床获益。
此外，任何大规模筛查程序均依赖于生物标志物的识别,可筛查大部分无明显症状的亚临床病例。新生儿无症状生化检测必须需尽量减少假阴性结果，可预见的是，新生儿筛查将对家庭造成短暂的紧张和焦虑，这是阻止死亡和残疾所付出的必然代价。
大众期待开发一种在童年时期就能应用的新疗法。在罕见病基因研究过程中已发现先前未知的生物学机制，也有助于治疗普通疾病。比如对家族性高胆固醇血症的研究最终促进了他汀类药物的发展，这是可应用于普通人群的高胆固醇治疗。
RDCRN的尿素循环障碍（UCDC）协会认为可以从儿童罕见病临床研究中吸取经验教训。如果婴儿体内与尿素循环相关的八种酶中若有缺失，就会伴随血氨水平升高与昏迷。少于半数的发病新生儿会存活至童年期，存活病例也常伴随有严重的神经认知功能障碍。
UCDC纵向研究中心表示，在罕见病研究上团体协作是其临床研究快速发展不可或缺的部分，因为单一机构在特殊罕见病上没有足够的病例来实施临床试验以完成疗效与安全性研究。
在尿素循环障碍疾病研究中，以往的纵向研究和临床试验涉及病例数均少于50例，而目前UCDC已跟进了美国、加拿大和欧洲的14个医学中心的600多例患者。以前由于病例不足，缺乏样本量而无法完成此类研究，现今通过项目合作却可以调查统计尿素循环障碍患者的总体发病率、死亡率和病程发展结果。
其次，尽管寻找受试患者可应用多种方法，但联系患者权益保护组织、推荐和现有病人在协作网站注册是最有效的方式。
另外，患者权益保护组织的支持与参与非常重要，这些组织针对《罕见病药物法案》建立了RDCRN，他们站在患者的角度为研究者提供宝贵的观点及调查研究信息，因为它们的成员会有可能参与到此类研究中。另外，UCDC激励其它公司进入罕见药开发领域。
UCDC正式成立于2003年，当时仅有一个制药公司开发尿循环障碍药物，到2013年已发展到了9个公司。而这10年中已有3个新药获得FDA批准，其中UCDC的研究者及其协作模式在其临床试验中功不可没。
新药苯丁酸甘油酯（商品名为Ravicti，Hyperion Therapeutics公司）于2013年获批。据Hyperion报道，此药从实验室研究到上市，开发成本为一般药物的10%，很大程度上取决于UCDC和国家尿循环障碍基金会的协作帮助。
综上所述，儿童罕见病研究可为普通疾病提供重要信息，获得的利益将超过群种研究。基于此认识，政府最近通过了早产儿研究推广及早产儿教育修订法案，包括创建国家儿科研究网络帮助罕见遗传病儿童，这将是促进儿童罕见病研究方向的另一重要步骤。
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