刘伯宁:后基因组时代10年间生命科学的发展与挑战

2010-8-05 09:26 来源: 科学时报
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  8月2日,我国科学家利用“全基因组关联分析”的方法,在人类1号染色体上发现了肝癌的易感基因区域。这将为肝癌的风险预测、早期预防和个体化治疗提供理论依据。

  事实上,自2000年人类基因组草图绘制完成迄今,科学家已经相继发现70余种疾病的易感基因,基于此的基因诊断产业已经初现端倪,但10年前人们寄予厚望的“基因药物”、“个体化医疗”尚未实现。

  10年前,“人类基因组计划”这一耗资30亿美元、耗时10余年的伟大科学工程完成之际,人们以为得到了揭开自身生命奥秘的天书,生命科学也划时代地进入了后基因组时代。10年间,一方面,生命科学持续蓬勃发展的态势,人类基因组的后续工作陆续展开;另一方面,基于此的基因药物却迟迟不能问世,基因产业逐渐沦为泡沫经济。

  今年恰逢人类基因组草图完成10周年,站在历史的高度,重温人类基因组草图绘制完成之时所报以种种美好的愿景,回顾10年间生命科学取得的伟大成就,分析生命科学当下面临的挑战,或许更能厘清后基因组时代现代生命科学的发展脉络与走势。

后基因组时代生命科学的发展——人类基因组计划的延续

  2000年6月,人类基因组草图绘制完成,标志着生命科学的发展在经历了上世纪的分子生物学时代、结构基因组时代之后,正式进入了功能基因组时代,即后基因组时代。

  后基因组时代首个10年,人类基因组计划依旧是生命科学发展的主线。在此基础上,2002年,旨在研究人类染色体上单核苷酸多态性(SNP)的人类基因组单体型图谱计划(Hapmap)启动;2003年,旨在鉴定人类基因组功能元件的基因组功能元件百科全书(ENCODE)计划启动,旨在绘制人类基因组甲基化可变位点图谱的表观基因组图谱计划启动;2008年,千人基因组计划启动,以对27个不同族群2500人的基因组测序,绘制更为精确的遗传多样性图谱。我国科学家也于2007年完成首个黄种人“炎黄一号”的基因组测序;于2009年首次提出“人类泛基因组学”的概念。

  通过对人类基因组图谱的解读,借助全基因组关联分析(GWAS),重点关注人类基因组的SNP位点,科学家已先后发现癌症、糖尿病等70余种疾病的易感基因。除此之外,已经有近40种真核生物和近千种原核生物完成了基因组测序工作。

  基因组数据呈指数增长,基因图谱解读能力不断加强,生命科学在后基因组时代加速度般的高速发展;生命科学的经典理论不断修正、甚至颠覆;新生学科,交叉学科不断诞生,这些都促使生命科学由传统的“生物学”蜕变为真正意义上的“现代科学”,成为引领其他学科共同发展的“前沿学科”。

后基因组时代的生命科学——系统生物学

  100多年前,达尔文提出进化论时,尚没有严格意义上的生物学。达尔文环游世界,收集物证,他更多地被称为“博物学家”;上世纪,孟德尔利用豌豆、摩尔根利用果蝇探寻遗传规律的时候,生物学研究还停留在宏观性状的描述;进入分子生物学时代,沃森和克里克阐释了DNA的双螺旋结构,人们借助限制性内切酶,PCR扩增技术可以任意扩增、剪切、拼装DNA片段,并形成了规范式的基因工程技术。但此时生命科学的发展,多来自于现代物理学、化学的贡献,生命科学更像是 “生命的化学”。

  直至进入后基因组时代,随着人类基因组计划完成以及后续研究工作的开展,基因组学、生物信息学、蛋白组学、代谢组学、表观遗传学等陆续诞生。这些新兴学科共同构建起现代生命科学的理论框架,使人类能够从整体的角度、不同的层面(基因、转录、翻译、修饰等)认识“从DNA到蛋白”、“从基因到表型”的发生过程。

  由此,传统的“生物学”蜕变为“现代生命科学”,为区别于以往传统意义上的生物学,《经济学家》杂志将后基因组时代的生命科学定义为生物学2.0(biology 2.0)。

  更为重要的是,10年间,人类基因组计划的相关研究成果,给生命科学所带来的深刻变革促成了生命科学领域的一场“思想解放”。生物学中关于“基因”的定义、关于遗传信息传递的“中心法则”、关于基因调控等基本概念都已经被修正,甚至颠覆。

  分子生物学时代,基因被定义为具有遗传功能的DNA片段。但是进入后基因组时代,人们发现miRNA、siRNA等可以直接影响DNA的转录。此外,表观遗传学研究表明,基因的表达不仅仅依赖于DNA序列,环境因素同样不可忽视。“基因”的概念正在不断被重新定义,其内涵正在不断丰富。

  上世纪生物学经典的“中心法则”,表明遗传信息是传递沿着“DNA——RNA——蛋白质”的方向线性进行。但是,如今看来,细胞内部DNA的自身结构、DNA与RNA、DNA与蛋白、基因与环境,这些复杂的关系都会影响表型,遗传信息的传递更像一个错综复杂的网络。基因的表达不再是简单的一个基因、一种酶或一种蛋白,基因的调控也不能用“乳糖操纵子”那样简单的模型去描述。人们开始将细胞内部复杂的代谢调控网络当做一个整体去研究。因此,后基因组时代的现代生命科学被公认为“系统生物学”。

后基因组时代生命科学面临的主要挑战——“基因药物”、“个人化医疗”尚未实现

  10年前,发起“人类基因组计划”的最初动机是,从基因层面找到疾病发生的分子机制,并以此为线索,设计基因药物,提出个性化治疗方案。2000年,“人类基因组草图绘制”完成之际,人们普遍认为,“人类在对付自身疾病上,将会有革命性的突破”。根据“个人基因组图谱”,借助“基因药物”,通过“个性化医疗”,所有困扰人类的顽疾都能够得到有效的预防、诊断和治疗。

  此后10年间,人类基因组完全图谱、单体型图谱相继绘制完成。在人类染色体上已经明确了与表型和疾病相关的众多SNP位点。但是,至今却没有一个基于致病基因的基因药物问世;10年前人们所憧憬的“个人化医疗”,也由于个人基因图谱的绘制成本不能被市场接受、基因图谱的解读能力不能满足临床应用的需要,依旧还是个泡影。10年前被誉为朝阳产业的基因制药行业,如今被经济学家嘲讽为“基因泡沫经济”。

  造成目前困境的主要原因,除却10年前过于乐观的估计外,更多的还应归于生命科学自身发展不足。现有生命科学的发展水平尚不能完全解读人类基因组图谱。目前的研究方法、研究手段,也不能建立基因与疾病的确证关系。

  目前科学界流行的研究方式是采用GWAS:根据Hapmap计划所发现的人类基因组SNP位点,利用统计学的方法建立病例与对照的关联,以此确定引起复杂性疾病的可能基因,即易感基因。

  但是,几乎所有已发现的SNP位点都只是轻度增加疾病风险的易感基因,大多数疾病与基因之间的关联仍然难以明确;而且人们又发现除了单核苷酸多样性外,还存在着基因拷贝数变异等多种形式的基因组多样性。SNP位点不是人类寻找疾病成因的唯一线索。

  此外,GWAS研究方法不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学“先假设,后求证”的实验学精神。今年4月《自然》杂志曾同时刊发两篇文章《数据第一》和《假设第一》,对此进行讨论。

后基因组时代的未来——个人基因组时代的个性化治疗

  进入后基因组时代,现代生命科学的发展如此迅速。即便是柯林斯,这位组织和推动人类基因组计划的科学家,要求其对10年后生命科学的发展程度作出准确判断,也是不现实的。但是,柯林斯的预言至少可以体现目前科学界对生命科学发展方向的主流看法。

  以下是今年6月柯林斯在“纪念人类基因组草图完成10年”讲座上,关于后基因组未来的预言。

  “2020年,基于糖尿病、高血压基因靶点设计的基因药物将进入市场;癌症的治疗将更多地借助肿瘤分子图谱技术。基因药理学将成为新药研发的常规方法;精神疾病的诊断技术将发生改变;同源重组技术将保证种系间基因治疗的安全性。”

  “2030年,基于个体基因图谱的个性化医药将得到广泛应用;医学实验将被计算机模型所取代。人类平均寿命将到90岁;美国和世界其他地方将出现反技术运动。关于人类掌握自身进化的议题,将继续争论。”

  从柯林斯的预言中,我们不难发现,“个人基因组图谱”、“基因药物”以及“个性化治疗”这些与人类健康密切相关的研究,依旧是今后生命科学研究的热点。如何解读人类基因组图谱,并促成这一科学成果走向临床应用,为提高人类健康水平、生活质量服务,这是后基因组时代生命科学面临的主要挑战,也是未来数十年科学家为之奋斗的目标。

  从这个意义上,柯林斯将后基因组时代未来10年称之为“个人基因组时代”,并引用《沙之箴言》的名句作为结语:

  “对于未来,我们的任务不是预测,而是使之成为现实!”