流感病毒血凝素成为新型抗微生物肽分子设计模板

2011-1-10 14:33 来源: 中国科学院
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流感病毒血凝素成为新型抗微生物肽分子设计模板

  流感病毒血凝素融合肽在病毒感染宿主细胞的过程中发挥关键作用。该功能域由20个左右的中等疏水的氨基酸组成。在膜环境下这些融合肽形成α-螺旋构象,插入受感染细胞膜以此介导病毒和宿主细胞膜的融合。在先前的研究中,中科院动物研究所的科研人员已经发现,来自于无脊椎动物毒液的抗微生物肽在氨基酸组成、分子大小以及空间结构上与流感病毒血凝素融合肽高度相似。基于膜靶向的共同特性,他们在最新研究中提出这两类分子趋同进化的分子机制。

  通过羧基端酰氨化修饰以及结构上两亲性平衡的调整,他们设计并化学合成了A型流感病毒H3N2血凝素融合肽的13个氨基酸小肽(HA-FD-13)及其三个突变体(HA-FD-13a,HA-FD-13G12I,,HA-FD-13aG12I)。核磁共振研究证实,所有这些病毒来源的序列在人工膜环境下均呈现α-螺旋构象。功能测试发现,羧基端酰氨化修饰作为功能开关能够开启病毒融合肽的抗微生物活性。进一步调整两亲性平衡则作为增效马达,极大地提高了这些分子的活性及杀菌范围。

  抗生素抗性正在成为世界范围的公共健康问题。该项工作为开发和设计新型抗感染类药物先导提供了新的资源;其独特的设计思路也有望拓展到其它包膜病毒融合肽的新分子设计领域。 

  相关论文:Zhu S*, Aumelas A, Gao B (2011) Convergent evolution-guided design of antimicrobial peptides derived from influenza A virus hemagglutinin. Journal of Medicinal Chemistry (Accepted).