HIV疫苗解析:预防、治愈艾滋病的希望?

2016-11-29 16:17 来源: 药渡/数据之声
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  HIV病毒分为HIV-1和HIV-2,全世界大部分的艾滋病(AIDS)都是由前者引起的,而HIV-2病毒仅在非洲的某些地方发现。HIV之所以恐怖主要是由于两点:一是它极易发生突变,很容易产生抗药性,目前还没有一种药物能够完全清除HIV,也没有能够预防HIV的疫苗。二是它攻击的是人类的免疫系统,大量的破坏人体的免疫细胞,当HIV感染发展到AIDS后期,免疫系统几乎崩溃,人体处于不设防的状态,这时任何微小身体内部异常或者体外的感染都足可以致命。其实感染了HIV并不代表得了艾滋病,只是成为HIV携带者,目前的药物虽然不能完全清除HIV病毒,但是可以将病毒控制在一定的水平而不会发展到艾滋病阶段,像NBA著名球星“魔术师”约翰逊1991年就感染上了HIV,20多年过后他仍然像健康人一样生活,就是因为他很早就发现了HIV感染,且每日服用抗HIV药物,接受最先进的治疗。

  曾有阴谋论者说HIV病毒是白人科学家为了消灭黑人而制造出来的,这无疑是非常荒谬的,但是也一定程度上反映了当今艾滋疫情的状况:抗HIV药物一般都非常昂贵,在欧美发达国家,有钱人可以轻松的买到,因此即使感染了HIV,也可以像正常人一样生活很多年,但是在世界其他地区尤其是非洲地区,人们根本负担不起高昂的药价,感染HIV就是绝症这还是成立的。因此相对于治疗,预防还是第一位的,接种疫苗是预防病毒感染性疾病最重要的手段之一。遗憾的是目前还没有HIV疫苗上市,不过全球有已经有15个FDA登记在案的处于临床研究阶段的HIV疫苗。

  Remune

  在这些疫苗当中走在最前列的无疑就是Immune Response BioPharma (IRBP)公司开发的Remune,此药2014年已经获得了FDA的孤儿药认证,IRBP已经向FDA提交了BLA (biologics licensing application)新药上市申请,现在正在处于审批中。已经完成的超过25个临床研究显示,Remune可以显著性的提高CD4+和CD8+ T细胞的生产和比例,PBMC中HIV DNA水平显著性降低,这些都是AIDS病情好转和HIV复制得到控制的重要指标,难怪FDA对此药如此重视授予其孤儿药的地位。

  Remune是基于灭活全病毒的即可以预防又可以作为治疗性药物的HIV疫苗。它自扎伊尔人HIV-1株HZ-321,生产过程是这样的:首先经过辐射突变处理摧毁HIV病毒的基因组,然后将处理过的病毒再用β-丙内酯灭活,这样灭活后的病毒,去除掉了HIV的包膜蛋白gp120,而只有gp41保留在病毒的表面,HIV入侵细胞需要gp120和gp41的协同作用,这样经过处理后的HIV就不具有侵入细胞的能力,同时保持了免疫原性(gp41)可以触发免疫系统产生特异的抗体,这种经过特殊处理的病毒在使用之前在HUT-78细胞中保藏并复制。

  Remune接种人体

  Remune同时可以起到预防和治疗的作用,接种灭活的病毒后可以同时激活体液免疫和细胞免疫,通过加强了的免疫控制来抑制HIV-1的复制,以灭活的病毒作为疫苗的优势在于可以引发广泛的免疫反应。IRBP另一个HIV疫苗RemuneX现在已经处于III期临床研究中,RemuneX就是Remune加上Hybridon公司研发的佐剂AMPLIVAX来加强免疫反应,AMPLIVAX是一种寡聚核苷酸型的免疫调节剂(IMO),它通过模拟病毒的DNA来激活人体的免疫系统,从而加强免疫反应,这种寡聚核苷酸型的免疫调节剂已经被发现可以单独的或者与其他药物联合使用治疗癌症、感染、哮喘以及过敏等常见疾病,是未来很具有应用前景的一类新药。

  HIV DNA疫苗

  现在处于研发中的HIV疫苗可以分为三种:

  第一种是灭活性疫苗,如上文提到的Remune。

  第二种疫苗是重组抗原疫苗,即将病毒发挥免疫原性的蛋白的基因克隆下来,然后进行体外重组表达,这样获得的疫苗其安全性很高,但是免疫原性较低。

  第三种是DNA疫苗,这种方法是用合适的载体直接将病毒的DNA重组之后导入到人体,病毒DNA进入人体内会表达出不具有感染能力的病毒样粒子(virus-likeparticles,VLPs),需要说明的是导入人体的病毒DNA是经过处理之后的,删除了其致病基因及与复制能力相关的基因,这样就保证了其安全性。相对于重组疫苗,DNA疫苗在人体内表达的病毒样粒子更好的模拟了真实病毒入侵细胞的情况,尤其对于HIV这样具有外壳包被的病毒,这种DNA疫苗更有它的优势,病毒样粒子将不仅含有作为抗原的蛋白内核,同时还利用宿主的细胞膜结构组装了病毒样粒子的外壳,这样就能更好的模拟HIV自然的感染过程,接种了这种DNA疫苗的人体,理论上就能产生更准确和更强大的免疫记忆,当真实的病毒入侵后就可以迅速的被清除。

  正式由于这种优势,目前处于临床研究中的HIV疫苗有一大半是DNA疫苗。DNA疫苗一般需要和其他载体或者试剂联合使用,来帮助疫苗发挥最大的功效。如GeoVax Labs公司的GOVX-B11,它以HIV-1的DNA疫苗作为primer(起始药剂),以HIV-1修饰过的重组牛痘病毒疫苗作为辅助药剂,目前已经完成了II期临床研究。

  AGS-004

  AGS-004与传统的疫苗有很大不同,与其说是一种疫苗,不如说是一种个性化免疫疗法,个性化免疫疗法是当今医学最前沿的治疗方法之一,在治疗癌症,HIV感染这种重病方面有着较大的发展。AGS-004是Argos公司基于其Arcelis技术研发出来的,Arcelis可以成为一种RNA转染树突状细胞疗法,这种疗法首先从病人体内分离提取出HIV的RNA,然后将其转染进入到从病人自身分离培养的造血干细胞中,经过体外培养造血干细胞分化成为树突状细胞,并表达HIV抗原,然后将这种工程细胞通过皮内注射到病人的体内,这样病人的免疫系统对树突状细胞表达呈递的HIV抗原作出强大的免疫反应来抵抗HIV。由于HIV的突变性很强,每个个体的HIV都不相同,这种个体化疗法就很好的解决了这个问题,因为作为疫苗的抗原就来自于病人自身[1]。这种疗法被美国国立卫生研究院(NIH)所支持,获得了NIH 600万美元的基金。目前正处于II期临床研究中。

  由于HIV的多样性及突变性非常强的特点,上面哪一种疫苗都有其局限性,只能适用部分人群,对病情也只是缓解作用,或许哪一天能够研发出一种超级疫苗,打上一针后就可以一劳永逸的解决问题,但是现在还没有,目前只有一种最有效的而且还是最经济的疫苗:“洁身自好”。