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PNAS:癌细胞内部的权力斗争

2013.2.05

  一个典型的癌细胞,其整个基因组中散布着成千上万的突变,携带着成百上千的突变基因。然而,却只有极少的驱动基因会导致诸如失控性生长等癌变性状。癌症生物学家很大程度上忽视了其他的突变,认为它们对于癌症进程没有或是只有很小的影响。

  然而来自麻省理工学院、哈佛大学等机构的研究人员在一项新研究中第一次揭示,这些所谓的乘客突变(passenger mutation)并非只是凑个热闹。当它们积累至足够量时,它们会减慢甚至是终止肿瘤生长。

  发表在本周《美国科学院院刊》(PNAS)上的这些研究结果表明,癌症应该被视作是一个渐进的过程,其进程是由驱动基因推动的生长与有害于癌症的乘客突变逐渐累积,两者之间的微妙平衡所决定。

  权力斗争

  随着细胞逐渐累积必需的驱动突变,癌症的形成可能需要数年甚至数十年的时间。这些突变通常会激活诸如Ras等促进细胞生长的癌基因,或是关闭诸如p53等通常抑制细胞生长的肿瘤抑制基因。

  与驱动突变一起随机出现的乘客突变通常被认为是良性的。在自然群体中,选择会清除掉有害的突变。然而,麻省理工学院物理学、健康科学与技术系副教授Leonid Mirny和同事们怀疑,癌症的进化过程能以不同的方式进行,使得一些只有轻微有害效应的突变得以累积。

  为了测试这一理论,研究人员构建了一个计算机模型,模拟进化过程中细胞获得随机突变时的癌症生长。利用这些模拟追踪了数百万的细胞:每一次细胞分裂,突变和细胞死亡。

  他们发现在间隔获得驱动突变的很长一段时间内,出现了许多的乘客突变。当一个癌细胞获得一个新的驱动突变,这个细胞及它的子细胞就会接管整个群体,并带来原始细胞的乘客突变。Mirny 说:“这些突变不会以别的方式在群体中散播,它们基本上是搭着驱动突变的便车。”

  在癌症形成过程中,这一程序要重复5-10次;每次都有一波新的破坏性乘客累积。模拟发现,如果存在足够的有害乘客,它们的累积效应就会减慢肿瘤生长。肿瘤有可能会转为休眠状态,或甚至消退,如果有新驱动突变获得则会再次启动生长。这与在人类患者中常见的癌症生长模式相符。

  “癌症或许不是一系列驱动突变事件的必然累积,实际上可能是驱动突变和乘客突变之间取得的微妙平衡。自行缓解或是利用药物触发的缓解,实际上有可能是通过加载有害的乘客突变所介导。

  当他们对癌症患者基因组数据中的乘客突变进行分析时,研究人员发现了他们的模型预测的相同模式:有大量轻微有害的突变累积。

  研究人员认为,利用药物改变局面,支持乘客突变有可能为我们提供了一条治疗癌症的新途径。他们将之称为“以其人之道(突变),还治其人之身”。 Mirny 说:“尽管单个乘客基因的影响是微不足道的,它们共同作用却能够产生深远的影响。如果一种药物能够使它们更有害一些,其对每个乘客突变仍然只有微小的影响,但却可以导致协同增强效应。”

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