明矾到底有啥用 80年疫苗之谜端倪初现

2013-7-10 08:48 来源: 中国科学报
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  80多年来,人们一直把明矾当做一类疫苗注射,但是直到最近,研究人员才开始解释这种化合物是如何在疫苗中发挥作用的。图片来源:nipic.com

  如今,只有收藏家才会收藏T型福特车模型,或是用手摇留声机听音乐。人们不会再用笨重的计算器来结算支票簿,人们只用几小时而不是几天就能够跨越大西洋。上世纪20年代以来,科技发展一路高歌猛进,但是有一个领域却被忽视而停滞不前,那就是我们所用的疫苗。

  加明矾的疫苗

  80年前,制造商开始在疫苗中添加明矾——作为一种佐剂,它能够激发免疫系统的反应。今天,几乎地球上的每个人都注射过包含明矾的疫苗——这个广义术语,是很多种含铝佐剂疫苗的代名词。

  比利时根特大学的免疫学家Bart Lambrecht说:“在现代医学中,这是一种最常用的化合物。它也是一个有趣的谜题。”美国国立犹太医学中心的免疫学家Philippa Marrack说:“明矾作为一种佐剂在疫苗中使用已有很久的历史,可是人们对它的了解却少之又少。”

  但是科学家表示,他们正在集中精力解释,明矾如何刺激免疫系统打响针对病原体的保卫战。研究人员最近提出了至少3种可能的机制,其中一种跟失去活力的细胞分离出的DNA有关。

  很多研究显示,明矾能够在疫苗中发挥极佳效果的原因在于,它能发出一种警报——促使免疫系统在细胞受到攻击时作出应激反应。

  玄妙的机理

  英国免疫学家Alexander Glenny将他对明矾作用机理的看法传承下来,并统治学界数十年。

  根据他的药物持久性假设:明矾首先会“徘徊”在注射口附近,然后慢慢向周围扩散抗原。因此,会产生更持久也更明显的免疫反应。但是,Glenny的理论与最新的科研数据并不相符。例如2012年,英国格拉斯哥大学免疫学家James Brewer与同事为老鼠注射明矾和抗原2小时后,将注射口周围的组织切除。他说:“我们将注射口切除后发现,明矾对老鼠产生抗体的能力没有任何作用。”

  最新的发现显示:明矾能够与人体固有的免疫系统以及特殊防御组织,例如巨噬细胞和树状突细胞(DCs)之间产生相互作用,这一发现为研究者指明了一条新路。

  2007年,一个由美国伊利诺伊州罗莎琳德富兰克林医科大学免疫学家Fabio Re和印第安纳州普渡大学西拉法叶校区兽医学院的免疫学家Harm Hogen-Esch共同领导的小组通过细胞研究发现:明矾可以促进DCs以及其他免疫细胞释放白细胞介素-1β(IL-1β),这是一种免疫信号,能够促进抗体的产生。

  当时还是博士后的Stephanie Eisenbarth在耶鲁大学医学院以免疫学家Richard Flavell命名的实验室工作,他说:“研究者曾一度怀疑明矾与形成抗体之间的联系还牵涉到人体的固有细胞,但目前对其作用机理尚不清楚。而这两份报告的发布非常清楚地说明了这个过程是如何进行的。

  该发现直指炎性体的作用。它是聚积在细胞内部的一种蛋白质,能够探测到病原体以及其他危险信号,例如从伤口和坏死细胞中漏出的尿酸。炎性体与其他分子、IL-1β一样在免疫细胞受到刺激后释放。

  炎性体的研究受到了研究者的热捧,但最早发布研究成果(2008年《自然》杂志)的是Eisenbarth、Flavell及其同事。他们发现,老鼠在注射明矾和抗原后几乎没有产生抗体的原因在于缺少一种关键的炎性体蛋白质——Nalp3。

  但是,在使用其他辅助物之后,啮齿动物可以产生大量的抗体。Eisenbarth说:“Nalp3是明矾产生作用的关键。”由Re与包括Lambrecht在内的其他研究者领导的小组也在当年稍后得出了类似的结果。

  其他研究者对这个结论并不认同。2009年,一份由Marrack与他的同事发布在《免疫学杂志》上的文章显示,即使老鼠缺少相同的炎性体蛋白质,仍然可以在注射明矾和抗原后产生大量的抗体。

  该报告否定了炎性体在明矾刺激免疫系统能力中的关键作用,也不能证明它与免疫系统有任何关系。Lambrecht承认:“炎性体的确会受明矾的刺激,但没有人能证明这个过程是疫苗反应所不可或缺的。”

  多重身份

  其他研究者则以明矾与DCs的联系为研究重点,因为这些细胞是免疫系统的“告密者”。受到感染或者注射疫苗后,它们会将抗原的信息透露给辅助性T细胞,这种T细胞会刺激细胞毒性T细胞(灭杀细胞)以及B细胞(制造抗体)的产生。

  近期,加拿大卡尔加里大学免疫学家Yan Shi与他的同事利用原子力显微镜(一种用来定位分子的科学仪器)来探究明矾与DCs表面的相互作用,其结果发表在2011年4月出版的《自然—医学》杂志上。他们发现明矾会紧紧地贴在DCs细胞的等离子体薄膜上,并且对那里特定的脂质进行重组。受明矾刺激,DCs细胞获得抗原并迅速传递给淋巴结,淋巴结与辅助性T细胞紧密相连,并可能产生免疫反应。

  明矾还具有更隐晦的第二种作用机理:它会将注射口附近的免疫细胞杀死。这些被杀死的细胞会释放出DNA,尽管研究者还不确定明矾究竟是如何杀死细胞以及哪种免疫细胞会被杀死,但它们很可能是中性白细胞,能够在被杀死后释放出DNA来诱捕病原体。比利时列日大学免疫学家Christophe Desmet与他的同事将研究结果发表在2011年8月的《自然—医学》杂志上。他们认为被抛弃的DNA会对免疫系统产生警示作用,加速老鼠自身抗体的产生。

  今年早些时候,Marrack与他的同事在美国《国家科学院院刊》上发表文章,对这种作用机理作出了进一步的剖析。他们的研究结果显示:死亡细胞释放的DNA会刺激DCs,使它们更紧密地与辅助性T细胞联系在一起。这种紧密的拥抱最终会导致B细胞释放更多的抗体。

  对明矾作用机理的众多推测可谓南辕北辙,但意大利锡耶纳市诺华公司的免疫学家Ennio De Gregorio与其他研究者认为,如此明显的不一致很可能真实地反映了明矾的作用机理。Lambrecht说:“它的作用机理很可能就是多重的。”Eisenbarth说,如果这种辅助物能够刺激产生多种免疫反应的话,就恰恰说明了明矾是一种极好的免疫刺激物。