中山大学Nature子刊揭示miRNA新发现
来自中山大学的研究人员证实，miR-142-5p和miR-130a-3p受到IL-4和IL-13的调控，这两个miRNA分子控制了巨噬细胞促纤维化程序。这项研究工作发布在10月5日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
中山大学孙逸仙纪念医院的宋尔卫(Erwei Song)教授、江山平(Shanping Jiang)教授及苏士成(Shicheng Su)医师是这篇论文的共同通讯作者。
在许多慢性炎症性疾病中纤维化是导致渐进性器官衰竭的原因（延伸阅读：第二军医大学Cell Research发表肝病新成果 ）。巨噬细胞(Mϕ)是纤维化的重要驱动因子，其紧靠着合成胶原的肌成纤维细胞。TLR及Th1信号诱导的经典活化(M1)巨噬细胞及Th2信号激活的选 择性活化(M2) 巨噬细胞，是巨噬细胞功能状态的两个极端。IL-4和IL-13等Th2细胞因子大量存在于慢性炎症及自身免疫疾病中，促成了小鼠模型广泛组织纤维化。 IL-4/IL-13诱导的巨噬细胞通过分泌促纤维化细胞因子激活成纤维细胞。在小鼠模型中阻止巨噬细胞分泌TGF-β可以抑制肝纤维化。在特发性肺纤维 化(IPF)患者中肺巨噬细胞分泌了另一种IL-4/IL-13诱导细胞因子CCL1，诱导了成纤维细胞合成胶原。
巨噬细胞极化受到各种转录因子的调控。STAT1负责M1极化，而STAT6介导了M2激活。尽管IL-4/IL-13可激活STAT6信号通路促 进M2极化，这些细胞因子还诱导了负反馈通过上调SOCS1来抑制STAT6磷酸化，SOCS1与STAT6共同竞争了JAK2的磷酸化结合位点。因 此，M2巨噬细胞还需要其他的机制来战胜增高的SOCS1，维持充分STAT6磷酸化及慢性炎症性疾病中的纤维化。此外，受到IL-4/IL-13上调， 可在靶基因位点与STAT6协同互作的PPARγ也是M2激活的必要条件。蛋白质合成抑制剂无法破坏IL-4增强PPARγ表达，表明IL-4上调 PPARγ无需合成新蛋白。然而当前对于IL4/IL-13提高PPARγ表达的机制仍有待探索。
一些新证据表明，microRNAs (miRNAs)调控的转录后调控有可能协调转录因子决定了细胞的命运。LPS诱导的一组miRNAs参与了M1巨噬细胞促炎症反应。尽管研究已确定了一 些miRNAs在M1巨噬细胞激活中起作用，但对于miRNAs是否也推动了IL-4/IL-13激活的巨噬细胞极化以及它们的促纤维化作用仍不是很清 楚。
在这篇文章中研究人员证实在巨噬细胞中IL-4和IL-13诱导了miR-142-5p并下调了miR-130a-3p；这些改变支持了巨噬细胞的 促纤维化效应。在体外，miR-142-5p模拟物通过靶向STAT6的负调控因子SOCS1拖延了STAT6磷酸化。阻断miR-130a可解除它对 PPARγ的抑制，协调了STAT6信号。他们证实在体内，采用锁核酸修饰的寡核苷酸抑制miR-142-5p及提高miR-130a-3p表达，可抑制
小鼠体内CCL4诱导的肝纤维化和博来霉素诱导的肺纤维化。此外，来自肝硬化和特发性肺纤维化患者组织样本的巨噬细胞显示miR-142-5p表达增高，miR-130a-3p表达减少。
新研究证实，在慢性炎症中miR-142-5p和miR-130a-3p调控了巨噬细胞促纤维化基因的表达。
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技术原理
