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精准医学对自身免疫疾病研究大有潜力

2016.3.22

  2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”,希望精准医学可以引领一个医学新时代。(2015精准医学压轴大戏即将上演)中国政府有望在今年3月批准它的下一个五年计划之后正式宣布该计划。尽管目前尚不清楚将会投入多少资金——但几乎可以确定的是,会比美国2.15亿美元的计划规模更大,投入资金更多。

  最近,UT西南医学中心带领的一项国际研究,使用新一代DNA测序技术,鉴定了1000多个的基因变异,它们影响着系统性红斑狼疮(SLE)的易感性,从而展示了精准医学的巨大潜力。这项研究结果发表在最近的《eLife》杂志。

  美国国立卫生研究院报道称,系统性红斑狼疮,俗称红斑狼疮,是一种严重的、潜在致命的自身免疫性疾病,受其影响的女性比男性多九倍,并且更容易发生在年轻的非裔美国人、西班牙裔、亚裔和美国本土妇女身上。这种疾病通常开始于15岁到44岁之间。

  本文共同资深作者、UT西南医学中心免疫学主席Edward Wakeland博士称:“当免疫系统攻击身体中的多个器官系统时,就会发生SLE,这可能会导致在一系列复杂的、临床上难以管理的症状,并可导致器官损伤。我们的研究结果表明,精准医学可提供遗传易感性的临床相关信息,可能最终改善疾病诊断和治疗。”

  这项研究还可能对于其他全身性自身免疫性疾病也有重要影响,这类疾病影响多个身体系统,包括1型糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化症。延伸阅读:Nature医学:自身免疫性疾病重要发现。

  Wakeland博士和他的同事,对来自1700余人的几百万个DNA碱基对进行了测序,这有助于精确识别引发SLE的遗传变异。具体来说,研究人员确定了位于人类基因组的16个不同区域中的1206个DNA变异,与SLE的易感性增加相关。然后,他们发现,几乎所有的基因(1199)修改了调节免疫反应的特定分子的表达水平。

  此外,这项为期两年的研究,发现了许多在SLE患者中发生变化的特定调控变异,并表明,准确地识别这种所谓的因果变异,可增加单个SLE风险基因与SLE易感性遗传相关性的准确性。

  Wakeland博士说:“在我们的研究之前,这样一个综合序列分析还没有完成,关于修改SLE致病基因功能的确切遗传变异,还知之甚少。”

  科学家们采用1349个美国欧洲人的DNA样本(773热患有SLE,576不患此病),开始了他们的综合序列分析,这些样本收集来自UT西南医学中心、南加州大学、UCLA,Oklahoma医学研究基金会和天主教鲁汶大学。

  然后,他们在SLE相关基因区域——分散在整个基因组,确定了精确的DNA序列。他们发现,SLE风险与特定DNA变异集群有关,通常称为单倍型,一些单倍型可增加SLE风险,而其他一些则提供保护,避免系统性红斑狼疮。

  在确定了几组增加白种人SLE易感性的DNA变异后,他们使用多个公共数据库,包括国际1000基因组计划(来自全球人口的2504份基因组样本),来确定是否这些单倍型也存在于南美、南亚、非洲与东亚人群。

  他们发现,变异和单倍型分布在全球亚群。他们的研究结果表明,在免疫系统中许多常见的单倍型,在全球人口中是以不同频率共享的,从而表明,免疫系统中的这些变异具有古老的起源,并长期存在于人口中。

  研究人员写道:“我们感谢许多SLE患者和对照者,对于这些研究,他们样本的贡献是必不可少的。”

  Wakeland博士和他的同事计划继续研究,获得更多的DNA样本,并将他们的分析扩展到更多的SLE风险基因,旨在获得一个数据库,可以用来预测个体独特的SLE风险,以及受益于特定治疗方法的可能性。

  Wakeland博士说:“这种相同类型的遗传分析,将基于SLE患者的遗传易感性,将他们聚类到特定的群体,这是可行的,这将改善临床管理,并可能促使开发更多的靶向疗法。”

  本月早些时候,UT西南医学中心宣布,Wakeland博士——他的实验室一直担任该机构的基因组学和基因芯片核心部件,将率领一项大型的DNA测序项目,解决重要的临床挑战。新的临床测序设施与病理系合作,将为癌症和其他诊断提供panel测序,并最终将全外显子组和全基因组序列分析扩展到各种病人。

  Wakeland博士说:“这个临床测序核心设施,将生成用于评估患者肿瘤的实验室数据。我希望,随着精密医学的发展,有一天我们将扩大到对患者进行基因分型,以确定自身免疫性疾病和许多其他疾病的的易感性。”

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