《自然评论》：最佳密码子打破生物钟节奏
Microbial physiology: Optimal codons break the clock's rhythm
生物钟通过协调发生在24个小时周期内的具有昼夜循环的基因表达从而在生理学过程中控制每日的振荡。两项研究如今显示，在真菌粗糙脉孢菌和蓝藻聚球藻中，基因编码的生理节奏机制的核心组件表现出了一种不是最佳的密码子偏倚，并且这是对于保持一种适当的生理节奏的适应。
MACMILLAN 被丰富的tRNA(所谓最优密码子)解码的密码子在高度表达的基因中被过度表达，这被预测可以确保mRNA的快速和准确的转化，以实现高水平的蛋白质生。研究小组开始在生物钟基因中评估密码子的使用偏倚，进而发现粗糙脉孢菌frq和聚球藻kaiB及kaiC(这对于各自生物体中的生物钟功能而言是必不可少的)展示出了非最佳的密码子使用。
为了评估密码子最佳化对粗糙脉孢菌生物钟功能的影响，周等人构建了两个frq变异型：在第一个中，最佳密码子被用来替代了所有氨基末端编码frq末端(m-frq结构)的非最优密码子，而在第二个中，这一区域中的所有密码子都是最优化的(f-frq结构)。与野生型相比，FRQ水平在m-frq和f-frq菌株中都被增强了，但蛋白质的节奏表达却被削弱了。更进一步的分析表明，密码子最佳化版本的FRQ是过度磷酸化的，并且它们对于冻融循环和胰蛋白酶消化表现出了高度的敏感性，所有这些意味着蛋白质的结构中存在着扰动。作者推断，这些扰动是由于更快的密码子最优化frq mRNA的转化导致的错误的蛋白质联合转化折叠所致。与这种假设相一致的是，与25摄氏度相比，由f-frq菌株在18摄氏度产生的FRQ变异型对于冻融循环和胰蛋白酶消化更为耐受，这大概因为转化的整体效率在较低的温度下被减少了。
在第二项研究中，许等人发现，聚球藻kaiB及kaiC的密码子最优化同时导致了编码蛋白质水平的增加;然而，这并没有消除它们的节奏表达。事实上，携带了这些基因的密码子最优化版本的菌株(optKaiB和 optKaiBC菌株)竟然具有一个比野生型更为强壮的生物钟，并且它们在较低的温度时(18摄氏度到23摄氏度)最为强壮，这是这种淡水细菌在自然环境中有可能遇到的情况。
那么为什么kaiB和kaiC没有进化出最优化的密码子呢?许等人在一系列温度下比较了野生型细菌与optKaiBC 菌株的生长速度。他们发现，尽管在最佳生长温度30摄氏度时，optKaiBC菌株比野生型菌株长得要略快一些，但密码子最优化菌株在18摄氏度以及20 摄氏度时表现出了严重的生长损伤。这意味着在更冷的温度下，强壮的生理节奏是一个不利条件。在这样的低温下，聚球藻的生理节奏能够扩展至30多个小时，这被预计将破坏基因表达的正确时间。因此，非最优化密码子使用的偏倚可能作为一种机制被进化出来，即“适应”生物钟以便使其在节奏基因表达可能受损的某种环境条件下变弱。
总而言之，这两项研究揭示了细菌和真菌都利用非最优化密码子偏倚作为一种策略来控制生理节奏，但每种生物体的结果却是不同的。在粗糙脉孢菌中，非最优化密码子使用似乎确保了转化慢得足以产生正确折叠的生物节奏蛋白质，而在聚球藻中，它使得生物体能够适应不同环境状况下的生理节奏调整的强度。最终，这些数据凸显了密码子使用在蛋白质表达、结构和功能调整中的一般重要性。
