昨天约翰霍普金斯大学的科学家宣布一个叫做Omigapil （又名TCH346 或 CGP3466）的老药可以和氯胺酮（俗称K粉）一样在大鼠抑郁模型快速起效。Omigapil是一个叫做GAPDH的脱氢酶抑制剂，GAPDH是NMDA受体的下游蛋白，而调控NMDA受体是现在氯胺酮抗抑郁机理的主要假说。氯胺酮虽然可以快速缓解抑郁症状，但有躁狂和成瘾副作用。Omigapil因为在NMDA下游可能没有这些副作用。Omigapil是汽巴嘉基时代合成的化合物，已经在帕金森和ALS临床试验先后失败。

　　抑郁是当今世界主要致残因素，约有5%的人会有至少一次重度抑郁。现有药物起效很慢，需要4-6周。而重度抑郁发病前几周的自杀风险很高，所以快速起效的抗抑郁药非常有用。另外很多病人对现有抗抑郁药物无应答或耐受，所以新型抗抑郁药物是现在很大的一个未满足临床需求。

　　但是和多数中枢神经疾病一样，抑郁基本是个人类特有的疾病，所以动物模型非常不可靠。另外大脑被认为是最为复杂的器官，现有知识对其运作机制只有皮毛的理解。和抗癌只是彻底摧毁一些变质的细胞不同，中枢神经疾病治疗需要精确微调一个非常复杂的体系，和靶点所在区域、靶点亚型、下游通路、拮抗/激动程度都有关系。也有假说认为中枢神经需要多靶点药物，这就更难了。所以近年来多数企业都撤离了这个领域。但这个市场依然存在，所以很多消费者组织呼吁药监部门给予中枢神经药物特殊审批政策以鼓励药厂重返这个领域。

　　氯胺酮是个60年的老药，主要用于麻醉。但2000年左右开始有报道低剂量（<1毫克/公斤）、短时间（<1小时）输注氯胺酮可以快速缓解抑郁症状，并且疗效持续时间远远超过药物半衰期。这是一个非常罕见的优质先导物，所以吸引了学术和工业界的注意。很多科研小组在寻找氯胺酮的作用机理，现在至少有4-5个不同的假说，但最主流的是NMDA受体假说。一个叫做Naurex的公司找到一个结构完全不同的NMDA受体调控剂，去年被艾尔健以5.6亿收购。J&J正在开发氯胺酮的一个对映体并获得FDA突破性药物地位，而去年臭名昭着的Turing正在开发一个氯胺酮新剂型。

　　今天这个科研结果是沿着类似思路，即寻找氯胺酮的作用机理然后寻找可以改进氯胺酮不良性质的新药，可算K粉2.0。但是氯胺酮的作用机理最可能十分复杂，按照现在研发体制靶点的定义（需要高度抑制才能产生最大疗效的单一蛋白）氯胺酮可能根本没有机理。就像功夫熊猫里阿宝他爸说的秘密组分就是嘛也没有。优化这样先导物制药工业可能需要全新的技术框架，但是现在很少有这方面的投入和思考。如果一部高度精密的仪器出现故障，在无数零件中取走其中一个零件能修复这个故障的机会有多大？这可能就是中枢药物和现有研发体制的核心冲突。