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厦门大学生科院教授JCI发文：癌转移新机制

2017.4.27

　　来自厦门大学生科院，细胞应激生物学国家重点实验室的研究人员发表了题为“Geminin facilitates FoxO3 deacetylation to promote breast cancer cell metastasis”的文章，揭示FoxO3是乳腺癌转移的重要抑制分子，阐明了geminin作为癌基因的分子基础，为发现乳腺癌的转移标志物提供重要的理论依据。

　　这一研究成果公布在Journal of Clinical Investigation杂志上，文章的通讯作者为尤涵教授，第一作者为张蕾助理教授。

　　Geminin广泛参与调控基因转录和染色质重塑，在胚胎发育中有重要地位； geminin还是DNA重复复制（DNA re-replication）的负向调控分子，其功能的丧失导致基因组不稳定性。然而，与“维持基因组稳定性”功能相矛盾的是：在许多人类肿瘤中geminin呈现高表达，并且geminin水平越高的肿瘤其预后越差，提示geminin可能具有癌基因的功能，其机理却一直是个谜。

　　尤涵研究团队发现，geminin调节PI3K/AKT通路FoxO转录因子的转录活性，进而调控乳腺癌细胞的侵袭转移能力。PI3K/AKT通路在人类肿瘤中的基因突变频率最高，绝大多数肿瘤中存在PI3K/AKT的过度激活。FoxO转录因子的转录活性受PI3K/AKT的负向调控，该家族主要包括FoxO1、FoxO3和FoxO4，是调控细胞应激反应的核心分子，同时也是组织特异性的抑癌分子。目前关于“FoxO家族分子在肿瘤转移中的功能”报道极少。

　　这项研究发现，FoxO3功能丧失能够显著增强乳腺癌细胞在体内体外的转移潜能，其分子机理为FoxO3转录激活Dicer，进而调控miRNAs的成熟和乳腺癌转移。 “FoxO的乙酰化/去乙酰化修饰对其转录活性的影响”一直是FoxO领域的关注焦点和争论热点。该研究进一步发现geminin能够特异性地介导FoxO3和HDAC3的相互作用，而HDAC3对FoxO3的去乙酰化修饰显著抑制了FoxO3对Dicer的转录激活，进而促进肿瘤转移。在临床乳腺癌样本中，FoxO3表达水平与Dicer水平显著正相关。在grade II 和grade III乳腺癌样本中，FoxO与Dicer均明显下调；geminin与HDAC3则呈现高表达水平，并且与Dicer表达水平呈显著负相关。

　　这项不仅揭示FoxO3是乳腺癌转移的重要抑制分子，同时还阐明geminin作为癌基因的分子基础，为发现乳腺癌的转移标志物提供重要的理论依据。

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