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颠覆传统诊断！微流控系统的应用前景盘点

2016.6.24

　　什么是微流体？

　　在生物、化学、材料等科学实验中，经常需要对流体进行操作，如样品DNA的制备、液相色谱、PCR反应、电泳检测等操作都是在液相环境中进行。因此，顾名思义，“微流体”即指实验所用的数量级从毫升、微升级降至纳升或皮升级的流体。

　　微流体概念自从20世纪80年代（1980s）被提出以后，就已经在物理、化学、生物化学、纳米技术以及生物技术等多学科工程产生巨大影响，且将在生物医学的领域继续扩大范围和下游相关的应用程序。例如，多路复用、自动化和高通量筛选等生物医学和研究应用过程。

　　什么是微流控芯片？

　　微流体依赖于约束在某种类型的小型设备（small-scale device）上精确液体的控制和操纵。如果要将样品制备、生化反应、结果检测等步骤集成到生物芯片上，这时功能强大的微流体装置就显得必不可少了。

　　该设备被称为“微流控芯片”，是利用常规的平面加工工艺（光刻、腐蚀等）在硅、玻璃上制作的，或是在有机材料上印制、成型出微结构的“软光刻”微加工方法而成。

　　微流控分析芯片最初在美国被称为“芯片实验室”（lab-on-a-chip），在欧洲被称为“微整合分析芯片”（micrototal analytical systems），它是微流控技术（Microfluidics）实现的主要平台，可以把生物、化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程。在“微流控芯片”系统上，有着体积轻巧、使用样品及试剂量少，且反应速度快、可大量平行处理及可即用即弃等优点。

　　微流控技术的一些比较知名的应用包括：喷墨打印头（inkjet printheads）、芯片实验室系统（lab-on-a-chip systems）、毒素或病原体的生物传感器（biosensors）。

　　7月11日-12日，微流控技术的发展和应用论坛在费城（Philadelphia）召开，GEN期刊采访了数位研究不同种类技术微流控技术的专家。

　　1）“声钳”微流体，CTC分离和检测的“好帮手”

　　来自宾夕法尼亚州立大学教授Tony Jun Huang发明了一种叫做“声钳”的装置（见文章首图），是利用超声波在特定的容器或反应腔内对目标样品（生物粒子或细胞等）进行分离、捕获等操纵的技术。

　　Huang教授表示，微声的流体系统功率强度和频率保持在生物相容的范围内。从本质上讲，声学处理过程不改变细胞的属性。声光射流的能量密度用于超声成像对妊娠试验非常相似，这已被证明是绝对安全的。

　　事实上，这种技术是如此的生物温和，可以用来转移蛋白质、高分子量DNA和活细胞，且具有无损伤或损失的可行性。这使得它适合于各种各样的应用，包括蛋白质组学和基于细胞的检测。“声钳”微流体（Acousto fluidics）能够在一个手机大小的廉价设备上提供高精度、高通量、高效的细胞/颗粒/流体操纵。

　　Huang教授开发的这款装置的重要下游应用之一是对肿瘤患者体内的循环肿瘤细胞（CTC）的分离和检测。在他看来，这种技术非常适合于需要进行基因型分析的稀有细胞的分离和检测。

　　2）双毛细管微流体

　　David Juncker博士是麦克吉尔大学生物医学工程系的助理教授，他主要专注于双毛细管微流体的研究。他开发的于双毛细管微流体可用于免疫测定和细菌检测快速成型。尤其是，他将毛细管流驱动系统使用的亲水性材料（主要是硅芯片）与蚀刻微通道的设计控制流程形成的复杂电路，能够引入更加复杂的流体功能。

　　双毛细管微流体的下游应用包括尿路感染心脏病和细菌检测免疫（UTI）。根据David Juncker介绍，在UTI中大肠杆菌细菌试验只需要大约七分钟，远低于与传统的数小时甚至一天的培养与测定时间。

　　他将其细菌快速检测过程中的3D打印称作“学生的变革”，因为只需半小时到1小时的时间，即可快速设计和合成所需原型。因此，学生使用起来很上手，尽管这种过程会遇到复杂电路的设计障碍。他的团队结合了生物材料、能量和流体流动的专业知识以及免疫学和微生物学的生物学方面的知识。

　　Juncker教授和他的同事们还是发表论文的多产者，自2013以来，在众多期刊中发表了超过21篇发表的论文。他们还计划向前迈进，让DNA测试作为其研究的另一个应用。

　　3）纸基微流控芯片

　　科罗拉多州大学Henry Group 项目的领衔者、化学教授Charles Henry博士表示：纸基微流控纸芯片(paper-based microfluidic analytical devices，μPADs)是一种新兴的微流控分析技术平台，具有成本低、加工简易、使用和携带方便等优点，在临床诊断、食品质量控制和环境监测等应用领域具有很大的应用前景。它用纸张作为基底替代硅、玻璃、高聚物等材料，这种分析器件被称为纸上微型实验室，也称微流控纸分析器件。

　　在Henry教授看来，纸基微流控芯片在临床诊断上的应用集中在肽核酸的比色检测中，使用纸基微流控芯片的检测速度远高于细菌和病毒检测。此外，他们实验室基于“纸基微流控芯片”开发了一种环境中PM2.5暴露情况的诊断。

　　4）液滴微流控系统

　　液滴微流控系统（Droplet microfluidics，也称“微流控液滴”）是微流控芯片领域的一个新的分支，可被广泛应用于液滴微反应器、药物输运和释放、单细胞包裹分析、基于液滴的数字化PCR、组织工程、诊断成像等，微液滴技术在商业上应用最为成功的例子要数喷墨打印机，可以极大减少用墨量的同时提高了打印的质量。

　　来自加拿大滑铁卢大学（University of Waterloo）机械与机电工程系芯片实验室技术主任Carolyn Ren教授表示，她的实验室评估了气-液系统，以及依赖于两种不混溶液体的系统。结果表示：液滴生成基本的转运、捕捉和分类现象，以不同的几何形状的生成物理模型和液滴分选区。

　　在她进行的试验中，与传统的板式法相比，其设计的液滴微流控系统的容量是前者的1/1000。该技术平台可应用于药物筛选，DNA检测和蛋白质的结晶等其他应用。当然，这项技术也采用了电传感机制，如电容和微波传感。

　　后记：

　　微流体生物芯片目前受到极大的重视。微流体芯片，又被称为“芯片实验室”（Lab-on-a-chip）。生物芯片更被视为是后基因时代（Post-Genome Era）用来解读基因序列之重要工具。

　　微流控系统可对微量流体（包括液体和气体）进行复杂、精确的操作，如：混合和分离微量流体、化学反应、微量分析等等。微流体芯片还可以在稀有细胞的筛选、信息核糖核酸的提取和纯化、基因测序、单细胞分析、蛋白质结晶等方面发挥独特的作用。

　　由于微流体生物芯片具有体积轻巧、使用样品/试剂量少、反应速度快、大量平行处理及可抛弃式等优点，因此在生物技术研究上的应用范围非常广泛。

微流控系统

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