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卫计委临检中心解析：中国二代测序诊断测试的政策

2017.1.13

　　在过去的十年，DNA测序比过去具有更快的速度和更低的价格，这一进步主要因为二代测序技术（NGS）的发展。二代测序技术现在被广泛应用于临床实践，包括实体瘤分析、血液肿瘤分析、遗传病分析和传染病分析；无创产前检测（NIPT）；植入前诊断（PGD）和筛查（PGS）。

　　鉴于这一快速发展的领域，2014年2月中国食品药品监督局（CFDA）和国家卫生与计划生育委员会（NHFPC）暂停了临床二代测序检测，随后颁布了一系列二代测序检测监管要求。

　　CFDA的管理监督

　　CFDA要求所有二代测序商业检测系统在临床使用之前都需要进行认证，包括：打包在一起并销售给实验室的试剂、仪器和软件。第一个被CFDA批准的诊断产品（2014年6月30日）是华大基因的测序仪BGISEQ-1000和BGISEQ-100和检测胎儿染色体非整倍体（21号染色体三体、18号染色体三体、13号染色体三体）的试剂盒，使用半导体测序法和联合探针锚定连接测序法。NIPT已经成为中国使用最广泛的二代测序检测技术之一，有多项研究证明其具有高敏感性、特异性和阴性预测值。直至今天，CFDA批准了5款二代测序仪器：华大基因的BIGSEQ-100（基于LIFE公司的 Ion Torrent测序仪）和BGISEQ-1000（基于Complete Genomics公司的测序技术），贝瑞和康的NestSeq CN500，达安基因的DA8600（基于LIFE公司的 Ion Torrent测序仪）和博奥生物的BioelectronSeq 4000（基于LIFE公司的 Ion Torrent测序仪）,都分别有相应的NIPT检测试剂盒。除NIPT和PGS之外，在其他领域还没有商业的二代测序试剂盒，如：肿瘤相关的变异检测、遗传分析和PGD。

　　卫计委临检中心解析：中国二代测序诊断测试的政策

　　国家卫计委的管理监督

　　国家卫计委于2014年4月开展了二代测序实验室资质的评估项目。至今为止，有9家单位批准进行NIPT，6家批准进行PGD/PGS，26家被批准进行肿瘤学检验，18家批准进行遗传病检测。参加评估的实验室必须是国家根据卫计委规范文件认证的“临床基因扩增检验实验室”，所有使用二代测序进行的临床检测必须在相应的规范下进行。实验室应建立标准操作流程（SOP），质量控制（QC）体系，并且记录每次检测的结果。基于标准操作流程和质控体系，各个实验室的检测过程应被验证是否达到预期的表现。内部质量控制和室间质评（EQA）对于验证检测结果的可靠性同样重要。

　　评估提供二代测序检测实验室的专业性，卫生部临床检验中心（NCCL）2014年组织了二代测序检测21、18和13号染色体三体的室间质评。室间质评的结果说明了大多数参评实验室使用了CFDA认证的试剂，并且可以可靠地提供NIPT检测结果。2015年，NCCL开展了国家范围内的室间质评检验二代测序技术检测体细胞变异的有效性。参与者包括26家官方认证的肿瘤检测实验室，也有在进行二代测序检测评估的实验室。所有的结果都出自于实验室自建检测（LDT）。反馈结果的51.6%（33/64）家参与者的表现是可以接受的，只有26.6%（17/64）准确地发现了NCCL发放的DNA样本中的所有变异。这一结果说明了，急需二代测序检测肿瘤体细胞变异的方法改进，这可能是由于检测过程的复杂性导致的。

　　管理监督的挑战

　　随着二代测序技术的使用，临床实验室可以使用疾病位点特异的一组基因、全外显子组测序或者全基因组测序。二代测序检测与传统的分子检测有很大不同，给管理和监督带来了很大挑战。

　　对于CFDA，基于二代测序的检测需要新的方法保证分析和临床的可靠性。

　　1.不同于传统检测只检测一个或者确定数目的分子来诊断一种或者几种特定的项目，二代测序检测可以检测人类基因组大量的变异；因此评估每个变异的可靠性是不现实的。虽然评估有代表性的一些变异类型可能是一种有效评估二代测序检测平台性能的方法，对于不同的临床领域需要建立新的不同的检测清单去评估特定的二代测序检测项目。

　　2.基于二代测序的检测可以发现具有临床意义的变异也可以发现临床意义不明确的变异。因此临床验证的需要对于不同的位点有不同的要求。

　　3.二代测序预期的用途可能只限于某些患者人群、药品或者疾病。然而根据美国国家癌症中心的MATCH（Molecular Analysis for Therapy Choice）项目，治疗药品的选择根据靶向测序结果发现的特定分子而不是根据癌症的种类。随着临床研究的快速发展，CFDA应考虑批准扩大之前批准的药物的应用范围。

　　卫计委临检中心解析：中国二代测序诊断测试的政策

　　二代测序技术的发展同样为国家卫计委带来了巨大的挑战；尽管要求试点实验室在临床扩增检验实验室的规范下进行二代测序检测，但由于基于二代测序临床检测往往比传统的分子检测更为复杂，急需为提供这些检测的实验室制定新的监管措施。近年来，美国疾控中心、美国医学遗传学与基因组学学会、美国病理学家协会为有效评估二代测序方法的可靠性、分析过程监控和变异报告方法制定了规范。然而，实验室实施这些指南仍然是一项挑战。

　　总的来说，中国政府开始对二代测序的临床检测项目进行管理和监督，并且在二代测序诊断测试的标准化方面取得了巨大的进步。同时正积极努力探索出保证安全性和有效性，且不阻碍创新促进精准医疗进步的方法。

二代测序管理监督

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