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ASCO2017:利用免疫疗法治疗癌症临床研究进展

2017.6.08

  2017年6月1日至6月5日,在芝加哥市召开的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)2017年年会上,多个研究小组发布了利用CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂等免疫疗法治疗多种癌症的临床试验结果。这些临床研究的结果表明这些免疫疗法是大有希望的,尤其令人关注的是,中国西安交通大学第二附属医院血液科副主任赵万红博士及其团队在国内利用CAR-T细胞疗法让绝大多数参与临床试验的多发性骨髓瘤患者实现临床症状缓解。在本文中,小编针对此次年会利用免疫疗法治疗癌症取得的进展进行编译和整理,以飨读者。

  1.早期临床研究提示着免疫疗法有望延缓恶性胸膜间皮瘤恶化

  新闻来源:Early research suggests first immunotherapy for mesothelioma on the horizon

  恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一种罕见的癌症,但是它的发病率一直在上升。这种癌症通常与石棉接触相关联,患者的平均预期寿命仅13~15个月。尽管接受初期化疗,所有的患者都会发生癌症复发,而且在他们当中,50%以上的患者在停止治疗后的6个月内会发生癌症复发。当前没有有效的疗法来治疗MPM患者。

  根据2017年6月5日在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议发布的研究结果,一项多中心参与的在法国正在进行的II期临床试验(名称为MAPS-2)招募了125名之前已接受两次治疗(包括基于铂的标准化疗)的晚期MPM患者。大多数患者(80%)是男性的,他们的平均年龄是72岁。这些患者随机分配接受纳武单抗单独治疗或纳武单抗和易普利姆玛联合治疗,直到他们的癌症发生恶化;70%的患者接受至少三轮治疗。

  这项临床试验的早期发现表明在癌症复发后,免疫疗法可能会延缓MPM生长。到12周时,44%的接受纳武单抗(nivolumab,商品名为Opdivo)的患者未发生癌症恶化;50%的接受纳武单抗和易普利姆玛(ipilimumab,商品名为Yervoy)联合治疗的患者未发生癌症恶化。

  法国里尔大学医院肺部与胸腔肿瘤科主任Arnaud Scherpereel博士说,“我们的发现提示着免疫疗法可能为复发性间皮瘤患者提供新的希望。这项随机II期临床试验可能足以支持在这种情形下使用免疫检查点抑制剂,但是现在就下结论说是单独使用纳武单抗还是联合使用纳武单抗和易普利姆玛更好仍然为时过早。”

  患者接受治疗出现的副作用总体上是温和的,其中最为常见的是甲状腺问题,结肠炎症和皮症。严重的副作用在接受纳武单抗和易普利姆玛联合治疗的患者当中更加常见,发生率为18%,而且有3例治疗相关死亡病例发生,而在接受纳武单抗单独治疗的患者当中,这一数字是10%。

  2.联合使用CTL119细胞疗法和依鲁替尼导致CLL白血病患者完全缓解

  新闻来源:Personalized cell therapy combination achieves complete remission in CLL patients

  根据来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学阿博拉姆逊癌症中心的一项新的临床研究,将激酶抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)与一种被称作CTL119的试验性个人化细胞疗法联合使用能够导致高风险慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者完全缓解。负责这项临床研究的研究人员在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议上发布了这种联合治疗的初步研究结果。

  这项临床研究是由宾夕法尼亚大学阿博拉姆逊癌症中心转化研究主任、病理学与实验室医学系免疫疗法教授Carl June博士和宾夕法尼亚大学阿博拉姆逊癌症中心血液与骨髓移植主任、白血病卓越护理(Leukemia Care Excellence)教授David Porter博士领导的。这项研究的第一作者是血液肿瘤科助理教授Saar Gill博士。

  参与这项临床试验的前10名患者之前已服用依鲁替尼至少六个月的时间,但没有达到完全缓解。这些患者随后接受他们自己的已接受基因改造的T细胞灌注。在接受反应评估的9名患者当中,有8人在三个月的时间里未发现表明这种疾病在他们的骨髓中存在的证据,而且在平均随访6个月(从0.5个月到9个月)后,这8名患者一直处于缓解中。还有一名患者发生部分缓解。

  CTL119是利用一名患者自身的T细胞制造出来的:从这名患者体内分离出T细胞,随后利用一种基因转移技术对这些T细胞进行重编程,旨在教导它们靶向攻击肿瘤细胞。这些基因改造的T细胞含有一种类似于抗体的被称嵌合抗原受体(CAR)的蛋白,这种CAR结合到在癌变B细胞表面上发现的CD19蛋白上。这些CAR-T细胞随后被灌注回到这名病人的体内,在那里,它们发生增殖,并且被认为攻击这些癌细胞。

  所有的这10名接受CTL119细胞治疗的患者在接受细胞灌注几天内会经历温和的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS);不过,没有一名患者需要接受托珠单抗(tocilizumab)治疗。托珠单抗是一种免疫抑制药物,阻断炎性细胞因子IL-6发挥的作用。所有的这些患者都从他们的CRS中恢复过来。

  3.一项小型临床试验表明三联免疫疗法有望治疗一种罕见的皮肤癌

  新闻来源:Triple immunotherapy for rare skin cancer shows promise in small, early-stage trial

  2017年6月5日,弗雷德-哈金森癌症研究中心免疫疗法研究员Kelly Paulson博士在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议上发布一项小型临床试验的结果。

  这项临床试验联合使用一种T细胞疗法;一种最近被美国食品药品管理局(FDA)批准的免疫治疗药物avelumab(由默克雪兰诺公司制造的一种免疫检查点抑制剂);放疗或干扰素,其中干扰素是一种常规的免疫系统增强剂,可让肿瘤更容易被免疫系统检测到。

  根据这项小型临床试验的结果,在4名接受一种实验性三种不同疗法联合治疗的梅克尔细胞癌(一种罕见的皮肤癌)患者当中,有3人在接受治疗后获得完全缓解。

  4.基于DNA疫苗的免疫疗法有望治疗HPV相关的头颈癌

  新闻来源:Immunotherapy with DNA vaccine shows promise for HPV-related head and neck cancer

  根据来自美国宾夕法尼亚大学阿博拉姆逊癌症中心的一项临床研究,一种新的疫苗疗法能够在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCCa)患者体内产生免疫反应。这种疗法特异性地靶向经常与HNSCCa产生相关联的人乳头瘤病毒亚型16/18(HPV 16/18),从而触发免疫反应。这项临床研究的研究人员在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议上发布了他们的初步研究结果。

  这种基于DNA的免疫治疗疫苗是通过抗原注射进行递送的,这会导致免疫系统开始产生抗体和激活免疫细胞。在注射时,医生们利用一种特殊的设备给注射区域施加电流脉冲,从而刺激肌肉和加快这些抗原摄取。

  这些研究人员利用这种疫苗治疗了22名HNSCCa患者。所有的这些患者之前已接受旨在治愈这种癌症的疗法,即外科手术移除,或者放疗和化疗。在随后随访平均16个月后,其中的18名患者具有增强的特异性地抵抗HPV 16/18的T细胞活性。在这项临床研究中的所有患者仍然活着,而且没有人报道过任何严重的副作用。

  这项临床研究主要研究员为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤科助理教授Charu Aggarwal博士说,“这些数据表明这种疗法是靶向的和特异性的,而且也是安全的和耐受良好的。”

  5.免疫疗法药物有望治疗转移性三阴性乳腺癌

  新闻来源:Immunotherapy drug effective for metastatic triple negative breast cancer

  来自纽约大学朗格尔的波尔马特癌症中心的研究人员通过研究发现,已经被FDA批准的用于治疗其它癌症的免疫疗法药物派姆单抗(Pembrolizumab)能够有效治疗转移性的三阴性乳腺癌患者。研究人员在两组患者中进行了研究分析,其中A组中包括170名患有难治性三阴性乳腺癌的患者(与患者机体PD-L1表达无关);B组中包括52名PD-L1阳性并且接受一线治疗的患者。

  研究结果表明,A组:派姆单抗在大约5%患者机体中能够促进肿瘤萎缩程度超过30%,同时还能够使21%的患者病情维持稳定;B组:研究者在大约23%的患者机体中观察到肿瘤会萎缩超过30%,大约17%的患者病情维持了稳定状态。

  派姆单抗的商标名为Keytruda,研究结果表明,两组患者每三周使用的可容忍药物剂量为200mg;A组中仅有12%的患者出现了严重的副作用,而B组中有8%的患者出现了副作用;两组患者出现的最常见的副作用为疲惫和恶心;在A组中尽管7名患者因副作用而终止了疗法,但B组中并没有患者因副作用而停止疗法治疗。

  6.联合使用派姆单抗和epacadostat有望治疗多种癌症

  新闻来源:Studies show hope for multiple cancers with pembrolizumab combination therapies

  根据美国宾夕法尼亚大学阿博拉姆逊癌症中心研究人员的报道,针对三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和几种其他癌症的患者,联合使用派姆单抗(pembrolizumab)和一种被称作epacadostat的免疫检查点抑制剂导致有希望的反应,并且通常具有良好的耐受性。他们的发现已表明将派姆单抗添加到乳腺癌的标准治疗当中会提高实现病情完全缓解的患者数量。

  这些研究人员在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议上发布了这些联合治疗研究的结果。

  7.联合免疫疗法有望控制已扩散到大脑中的黑色素瘤

  新闻来源:Combined immunotherapy could help control melanoma that has spread to the brain

  根据美国德州大学MD安德森癌症中心的Hussein Abdul-Hassan Tawb博士领导的II期CheckMate 204临床试验和澳大利亚悉尼大学的Georgina Long教授领导的II期ABC(Anti-PD1 Brain Collaboration)临床试验,在大约一半的黑色素瘤脑转移患者当中,已扩散到大脑中的黑色素瘤在接受易普利姆玛(ipilimumab)和纳武单抗(nivolumab)联合治疗后作出反应或者保持稳定。尽管参与的患者人数较少,但是如果在未来的研究中得到证实,那么这些结果能够提供一种新的治疗选择。相关的研究人员在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议上发布了这些发现。

  对CheckMate 204临床试验而言,它涉及75名接受这种联合治疗的黑色素瘤脑转移患者,在治疗后随访平均9.2个月当中,60%的人观察到他们的脑转移瘤对这种疗法作出反应,或者保持稳定。18名患者(占21%)观察到他们的脑转移瘤在治疗后完全消失。

  英国癌症研究中心主任医师Peter Johnson教授说,这项CheckMate 204临床研究的结果“提示着联合使用免疫治疗药物易普利姆玛和纳武单抗是安全的,并且有效地抵抗扩散到大脑中的黑色素瘤。”

  对ABC临床试验而言,26名黑色素瘤脑转移患者接受这种联合治疗,在治疗后平均16.4个月的随访当中,42%的人观察到他们的脑转移瘤在一定程度上对这两种免疫治疗药物联合治疗作出反应。对20名之前未接受黑色素瘤靶向癌症药物治疗的患者而言,这一数字增加到50%,这提示着尽管参与的患者人数较少,但是在初期接受免疫治疗药物联合治疗可能效果更好。4名患者(占15%)在接受这两种免疫治疗药物联合治疗后观察到他们的脑转移瘤完全消失。

  在治疗6个月后,67%的参与CheckMate 204临床研究的患者未观察到他们的病情恶化。对ABC临床研究而言,这一数字是46%。

  来自美国宾夕法尼亚大学的Lynn Mara Schuchter博士说,尽管这些早期结果是“非常美妙的”,但是参与这两项临床研究的大多数患者最终都观察到他们的病情发生恶化。针对不同的患者研究组而言,有四分之一到二分之一的患者死掉。参与这两项临床研究的患者经历的副作用正如对黑色素瘤免疫疗法的预期一样。但是在一些情形下,这些副作用是比较严重的,必须加以悉心控制。

  8.CAR-T细胞疗法导致多发性骨髓瘤持续缓解

  新闻来源:CAR T-Cell therapy sends multiple myeloma into lasting remission

  根据一项早期的临床研究,在35名多发性骨髓瘤患者接受一种新的被称作靶向B细胞成熟蛋白(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T细胞)疗法的免疫疗法治疗后,33人实现临床症状缓解。大多数患者仅产生温和的副反应。这项临床研究是由中国西安交通大学第二附属医院血液科副主任赵万红(Wanhong Zhao)博士领导的。赵博士和同事们在在美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议上发布了这项临床研究的结果。

  赵博士说,“尽管近期化疗取得的进展已延长多发性骨髓瘤患者的预期寿命,但是这种癌症仍然是难以治愈的。看来这种新的免疫疗法可能有机会治愈多发性骨髓瘤,但是我们将需要更长的时间来随访这些患者,以便能够证实这一点。”

  赵博士和同事们报道了首批35名参与这项正在中国开展的I期临床试验的复发性或者难治的多发性骨髓瘤患者的治疗结果。在接受初次CAR-T细胞注射(在一周内进行三次细胞剂量注射)最早10天后,产生治疗效果的最初迹象就出现了。整体而言,客观反应率是100%,而且在接受CAR-T细胞注射两个月内,33名患者(占94%)发生明显的临床症状缓解(完全缓解或者很好的部分缓解)。

  迄今为止,19名患者被随访了4个多月。在这19名患者当中,14人达到严格完全缓解(stringent complete response, sCR)标准,1人发生部分缓解,4人在疗效上达到很好的部分缓解(very good partial remission, VgPR)。仅有1人在实现VgPR后发生疾病进展;在经CT扫描发现癌症消失3个月后,一名实现VgPR的患者的髓外病灶重新出现。在达到sCR标准的患者当中,还没有出现1例癌症复发病例。5名被随访一年多(12~14个月)的患者依然处于sCR状态,而且不存在微小残留病灶。

  CAR-T细胞疗法常见的潜在危险的副反应是细胞因子释放综合征(CRS)。85%接受这种免疫治疗的患者出现CRS。在大多数患者当中,症状是温和的和可控制的。在这项临床研究中,仅两名患者经历严重的CRS(3级),但是在接受托珠单抗(一种在CAR-T细胞疗法中经常用来控制CRS的消炎药物)治疗后从中恢复过来。还没有患者经历神经副反应,这是CAR-T细胞疗法的另一种常见的严重性并发症。

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